章軼立 魏戌 申浩 謝雁鳴*

1. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700

2. 中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院科研處，北京 100102

骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporosis fracture，OF)是目前老年人致殘和致死的重要原因之一，給社會和家庭帶來極大負擔[1]。在中醫(yī)“治未病”理論指導(dǎo)下，開展骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險預(yù)測模型研究，對該病危險人群進行早期風(fēng)險評估，預(yù)測未來幾年內(nèi)患病的危險程度、發(fā)展趨勢及相關(guān)的危險因素，是骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)防與診治的基礎(chǔ)和核心環(huán)節(jié)?！吨嗅t(yī)藥健康服務(wù)發(fā)展規(guī)劃(2015-2020年)》[2]中指出：開展中醫(yī)特色健康管理，將中醫(yī)藥優(yōu)勢與健康管理結(jié)合，通過中醫(yī)健康風(fēng)險評估、風(fēng)險干預(yù)等方式，提供疾病預(yù)防、健康維護、慢性病管理等中醫(yī)特色健康管理服務(wù)，是國家的戰(zhàn)略需求與導(dǎo)向?；谶m合中國人體質(zhì)特征的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險預(yù)測工具，提供準確、有針對性的健康指導(dǎo)，在患病前期實施適當?shù)慕】蹈深A(yù)(未病先防)，或者及時控制疾病的發(fā)展演變(既病防變)，或者防止疾病的復(fù)發(fā)或產(chǎn)生后遺癥(已變防漸)，是骨質(zhì)疏松性骨折防治的重要手段。故綜述目前國內(nèi)外已有的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險預(yù)測工具，以期綜合考量、去粗取精，為構(gòu)建兼具準確性、實用性的骨質(zhì)疏松性骨折早期預(yù)警工具提供基礎(chǔ)。

1 骨質(zhì)疏松性骨折常見診斷技術(shù)

1.1 雙能X線吸收測定(DXA)

骨強度下降是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的主要原因。骨密度和骨質(zhì)量是評估骨強度的重要指標。目前，通過雙能X線骨密度儀檢測的骨密度值是預(yù)測骨折風(fēng)險的重要指標，也被作為診斷骨質(zhì)疏松和確認骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險的金標準[3]。

Matthias Gebauer[4]等在一項對比DXA與pQCT對股骨大轉(zhuǎn)子骨折預(yù)測效能試驗中，通過回歸分析發(fā)現(xiàn)，DXA檢測轉(zhuǎn)子間骨密度在轉(zhuǎn)子間骨折負荷預(yù)測中為最佳變量(R2=0.824，P<0.0001)，建議臨床中應(yīng)將DXA檢測的骨密度值與病人生物特征及幾何參數(shù)綜合考慮，判斷骨折發(fā)生風(fēng)險。Hamdy[5]將9萬多人中2千多例骨折案例分為11組進行研究，最終按照不同骨折部位得出骨折風(fēng)險計算公式，即：椎體骨折風(fēng)險為2.3倍腰椎T值；髖部骨折風(fēng)險為2.6倍髖部的T值；橈骨骨折風(fēng)險為1.8橈骨T值。

值得注意的是，單獨運用骨密度值并不能全面評估骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險。比如，從 50歲到90歲骨密度會下降4倍，根據(jù)骨密度和骨折風(fēng)險的關(guān)系推測，90 歲時隨年齡增加的骨折風(fēng)險應(yīng)當比50歲時增加7倍，而實際骨折風(fēng)險增加30倍[6]。黎慧萍[7]等對比分析了BMD、OSTA和FRAX三種預(yù)測工具效能，結(jié)果顯示，骨折組患者BMD顯著低于未骨折組，對骨折預(yù)測結(jié)果ROC下面積0. 647，具有較低的準確性。此外，雙能X線吸收法(DXA)的高成本、電離輻射和不可移動性也限制了其在預(yù)測中的作用[8]。

1.2 定量超聲(quantitative ultrasound，QUS)

雖然定量超聲在骨密度檢測、骨結(jié)構(gòu)判定方面有獨特優(yōu)勢，但其對比DXA，在骨折發(fā)生率的遠期預(yù)測方面，效能尚不明確[9]。李東[10]等采用以色列Sunlight定量超聲Omnisense7 000 s 型測定112例女性和62例男性受試者非優(yōu)勢橈骨遠端1/3超聲聲速(SOS)，并測量身高、體重、問卷調(diào)查年齡及其他臨床資料。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女橈骨SOS明顯低于絕經(jīng)前；女性骨折組橈骨SOS組明顯低于無骨折組；骨折的比數(shù)較之于女性組和男性組橈骨SOS分別為2.83和2.01； 增齡是骨折的另一危險因素。綜合認為，橈骨SOS具有預(yù)測骨折風(fēng)險的價值，QUS以其簡便、無創(chuàng)、無輻射和價廉的優(yōu)勢，為骨質(zhì)疏松和骨折篩查提供有力的工具。

然而，QUS也存在不足之處，其儀器的種類多，不同機型的工作頻率、耦合方式、測量部位不同，結(jié)果受溫度影響大，而且目前尚不能測量深部位，所以實際臨床工作的應(yīng)用價值受限[11]。

1.3 定量CT(QCT)

定量CT(QCT)骨密度測試儀是測量患者三維骨密度的有效工具，是唯一可以分別測量椎體骨松質(zhì)和骨密質(zhì)骨礦物質(zhì)含量的方法，是真正意義上的三維結(jié)構(gòu)測量。在椎體骨中骨松質(zhì)骨礦物質(zhì)含量占20%～40%，骨密質(zhì)占60%～80%，但是骨松質(zhì)的表面積和體積之比值大，其年代謝率為20%～25%，代謝轉(zhuǎn)化率比骨密質(zhì)高8倍，骨丟失比骨密質(zhì)敏感，故QCT(定量CT)骨密度儀常用于骨質(zhì)松質(zhì)的測量。

Genant[12]等曾建議以椎骨BMD的QCT測量值105 mg/cm3作為骨折閾值。潘艷麗[13]等隨訪97例老年T2DM患者，在隨訪第7年測定患者及同齡正常對照組(20例)腰椎的DEXA骨密度(aBMD)及QCT骨密度(vBMD)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年T2DM合并骨折病史者腰椎vBMD顯著下降但aBMD無顯著改變，提示檢測老年2型糖尿病患者QCT，對預(yù)測骨折可能具有良好臨床應(yīng)用前景。但是QCT預(yù)測骨折方面缺乏大規(guī)模的研究，因此預(yù)測骨折的價值未得到廣泛的認可。

1.4 MRI-derived bound and pore water法

傳統(tǒng)的X線成像法、FRAX骨折風(fēng)險簡易預(yù)測工具等都不能準確診斷個體骨折風(fēng)險，特別是在合并其他疾病的情況下。Mary Kate Manhard[14]等，將通過超短回波時間(UTE)磁共振成像(MRI)的結(jié)合水和孔隙水(CBW和CPW)濃度作為新的預(yù)測骨折風(fēng)險工具。研究者認為，該種方法具有與其他預(yù)測工具的同等效能，同時可以區(qū)分受試者性別。除此之外，結(jié)合水是唯一可以將骨韌性成像的參數(shù)，并能檢測骨折發(fā)生時的能量耗散，故具有良好的臨床價值。

2 骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險評估工具

2.1 骨折風(fēng)險預(yù)測簡易工具(FRAX?)

2008年，世界衛(wèi)生組織推薦的骨折風(fēng)險預(yù)測簡易工具(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX?)可用于計算10年發(fā)生髓部骨折及任何重要的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率。美國國家骨質(zhì)疏松基金會(NOF)根據(jù)FRAX評估方法，提出了臨床實踐中的絕對骨折風(fēng)險閾值：10年的髖部骨折率≥3%，或主要骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折≥20%[15]。

FRAX?工具的計算參數(shù)包括股骨頸骨密度和臨床危險因素。在沒有股骨頸骨密度時可以由全髓部骨密度取代。然而，在這種計算方法中，不建議使用非髖部部位的骨密度。在沒有骨密度測定條件時，F(xiàn)RAX?也提供了僅用體重指數(shù)(BMI)和臨床危險因素進行評估的計算方法。該工具中包含的骨折常見危險因素有[16]：年齡、性別、低骨密度、體重指數(shù)<19 kg/m2、既往脆性骨折史(尤其是髓部、尺橈骨遠端及椎體骨折史)、家族骨折史、接受糖皮質(zhì)激素治療(任何劑量，口服3個月或更長時間)、抽煙、過量飲酒、合并其他引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)。

因人種、年齡等因素不同，世界各地區(qū)FRAX干預(yù)閾值也有所差異。李燕云[17]等分析世界部分地區(qū)FRAX值與BMD間關(guān)系發(fā)現(xiàn)，美國、歐洲、日本、中國烏魯木齊的FRAX干預(yù)閾值在無錫當?shù)毓琴|(zhì)疏松性骨折診療中參考意義不大，提示應(yīng)盡快完善我國關(guān)于骨折發(fā)生率的流行病學(xué)資料，建立符合中國普適的FRAX干預(yù)閾值。

2.2 國際骨質(zhì)疏松基金會評估工具

國際骨質(zhì)疏松癥基金會(International osteoporosis foundation，IOF)推薦的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險一分鐘測試題是一種簡便、廉價、有效的初篩工具。其主要條目包括：1.您是否曾經(jīng)因為輕微的碰撞或者跌倒就會傷到自己的骨骼？2.您的父母有沒有過輕微碰撞或跌倒就發(fā)生髓部骨折的情況？3.您經(jīng)常連續(xù)3個月以上服用“可的松、強的松”等激素類藥品嗎？4.您身高是否比年輕時降低了(超過3 cm)？5.您經(jīng)常大量飲酒嗎？6.您每天吸煙超過20支嗎？7.您經(jīng)常患腹瀉嗎？(由于消化道疾病或者腸炎而引起)8.女士回答：您是否在45歲之前就絕經(jīng)了？9.女士回答：您是否曾經(jīng)有過連續(xù)12個月以上沒有月經(jīng)(除了懷孕期間)?10.男士回答：您是否患有陽痿或者缺乏性欲這些癥狀？只要其中有一題回答結(jié)果為“是”，即為陽性。

國內(nèi)學(xué)者[18]將該工具作為評價方法，探索其在評價絕經(jīng)后女性超聲骨密度變化中的作用時發(fā)現(xiàn)，IOF骨質(zhì)疏松一分鐘測試題可以簡便、有效地反映骨質(zhì)疏松骨密度改變，特別對于測試問題 2 或問題 4 陽性的絕經(jīng)后女性應(yīng)引起高度警惕，建議及早診治。

2.3 Garvan nomogram評估工具

Garvan nomogram骨折風(fēng)險評估工具(the Garvan fracture risk calculators，GFRC)是由澳大利亞國際健康醫(yī)學(xué)研究委員會基于2216例調(diào)查人群為期15年的隨訪數(shù)據(jù)，通過Cox比例風(fēng)險模型的方法，建立骨折風(fēng)險評估模型，進而開發(fā)出骨折風(fēng)險評估工具[19]。此工具包括了2種模型，即Garvan nomogram I(模型I)需提供4個變量(年齡、骨密度、既往骨折史、摔倒次數(shù))，Garvan nomogram II(模型II)需提供4個變量(年齡、體重、既往骨折史、摔倒次數(shù))，計算機可自動全面評估5年和10年內(nèi)個體骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險，以及特定髖部部位骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險[20]。

S. K. Sandhu[21]等基于200例人群樣本(144名女性，56名男性)，對比了Garvan nomogram與FRAX工具對于骨折預(yù)測的準確性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種工具對于女性骨折發(fā)生的預(yù)測性能相當，對男性骨折發(fā)生風(fēng)險預(yù)測時Garvan nomogram要優(yōu)于FRAX。Garvan nomogram僅僅基于澳大利亞60歲以上人群分析得出，其外推行值得商榷，故在澳大利亞以外地區(qū)應(yīng)用前，應(yīng)進行有效性的研究，以證實此方法是否可應(yīng)用于該地區(qū)人群。

2.4 QFracture?算法

Julia Hippisley-Cox[22]基于一項大型隊列研究，納入英格蘭和威爾士兩地118 3663名女性和117 4232名男性，年齡集中于30至85歲之間。主要針對兩項結(jié)局指標進行計算，即骨質(zhì)疏松性骨折以及全科醫(yī)師記錄的髖部骨折事件率。來自英國的研究者提出新的用于骨質(zhì)疏松性骨折和髖部骨折風(fēng)險預(yù)測算法(QFracture Scores)。由于不需要通過實驗室檢測，此算法可用于初級保健和個人的自我評估。通過驗證，年齡、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、2型糖尿病、哮喘、三環(huán)類抗抑郁藥的使用、外傷史、肝病和皮質(zhì)醇使用的情況是男性骨質(zhì)疏松性骨折的首要因素。而激素替代療法、吸煙、飲酒、父母的骨質(zhì)疏松癥病史、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、2型糖尿病、哮喘、三環(huán)類抗抑郁藥、皮質(zhì)類固醇使用、摔倒史、更年期癥狀、慢性肝病、胃腸道吸收不良和其他內(nèi)分泌歷史疾病則是女性患病的主要風(fēng)險。

對比FRAX算法，QFracture對于髖部骨折風(fēng)險也有良好的鑒別和校準性能，不僅可對10年后的骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險作出估計，還可以對被測者1年、2年、5年的風(fēng)險作出預(yù)測。針對男性的預(yù)測AUC值高達0.86，對女性的AUC值高達0.89，提示該工具有良好的預(yù)測準確性。并且該工具包括了更多的預(yù)測條件，可以更準確地在初級保健人群使用。

2.5 亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩選工具 (Osteoporosis Selfassessment Tool for Asians， OSTA)

OSTA工具基于亞洲8個國家和地區(qū)絕經(jīng)后婦女的研究，收集多項骨質(zhì)疏松危險因素并進行骨密度測定，從中篩選出11個與骨密度具有顯著相關(guān)的風(fēng)險因素，再經(jīng)多變量回歸模型分析，得出能最好體現(xiàn)敏感度和特異度的二項簡易篩查指標，即年齡和體重。OSTA的計算公式如下：(體重-年齡)×0.2[23]。但臨床使用該評估工具，仍存有爭議。2008年Gourlay[24]發(fā)文指出，OSTA 基本上可以在大多數(shù)地區(qū)使用，敏感度在85%以上，特異性卻小于48%。

2.6 北京友誼醫(yī)院骨質(zhì)疏松自我評估工具(BFH-OST)

Ma[25]等人基于一項橫斷面研究，以問卷調(diào)查方式對1721名絕經(jīng)后漢族女性調(diào)查，并對他們的骨密度進行DXA測量?；谶壿嫽貧w分析，建立了新的預(yù)測模型，即北京友誼醫(yī)院骨質(zhì)疏松自我評估工具(BFH-OST)。生成的受試者工作特征曲線較之于OSTA預(yù)測準確性更強。

在篩查中，年齡、體重、身高、體重指數(shù)、45歲后骨折史，脆性骨折家族史、吸煙和過量飲酒是骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的危險因素。然而，初潮及絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)年限、妊娠和生產(chǎn)次數(shù)不屬于危險因素范疇無關(guān)。Logistic回歸分析最終顯示，BFH-OST工具的變量主要包括年齡、體重、身高、45歲后骨折史。較之于OSTA，其敏感性為73.6%，特異性為72.7%，ROC曲線下面積達到0.797。BFH-OST聯(lián)合DXA，可有效預(yù)測絕經(jīng)后女性，尤其是絕經(jīng)后漢族女性骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險。

當然，該工具也有一定的局限性。其所有受試者均來自社區(qū)衛(wèi)生院，且大多患者大多分布在研究醫(yī)院附近。因此，樣本人群不能完全代表實際的女性。此外，該項研究的人口結(jié)構(gòu)多集中在北京，也不同于實際人口結(jié)構(gòu)，這可能使該工具的外推性降低。

2.7 具有中醫(yī)特色的風(fēng)險評估模型

國內(nèi)慢病風(fēng)險預(yù)測的研究尚處于起步階段。在中醫(yī)藥領(lǐng)域，慢病風(fēng)險評估模型的研究應(yīng)結(jié)合中醫(yī)特色開展預(yù)防實踐?，F(xiàn)有的風(fēng)險預(yù)測模型中，基于西醫(yī)危險因素、中醫(yī)特色癥狀體征或證候要素的疾病風(fēng)險動態(tài)預(yù)測的研究還較為缺乏，對滿足臨床實際應(yīng)用的需求尚不能完全滿足。

國內(nèi)有研究[19]嘗試基于2009-2011年隨訪到的1498例患者數(shù)據(jù)，構(gòu)建絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險評估模型。該研究以發(fā)生絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨折的時間為結(jié)局變量，經(jīng) Cox 單因素分析，篩選出骨密度值、年齡、絕經(jīng)年限、分娩次數(shù)、目眩、下肢拘攣 6 個因素為影響絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的相關(guān)危險因素。經(jīng)Cox比例風(fēng)險評估模型、受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)分析得出，在不納入患者BMD檢測值的情況下，僅依靠現(xiàn)代醫(yī)學(xué)危險因素和中醫(yī)癥狀相關(guān)信息，能夠起到與測量BMD值相類似的效果。

3 總結(jié)

隨著醫(yī)療技術(shù)提高，大樣本臨床試驗的實施，骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險預(yù)測工具的實用性、準確性均有不同程度提高。然而，相關(guān)儀器檢測仍然具有輻射、價格昂貴等局限，現(xiàn)有的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險預(yù)測模型也因樣本量、隨訪時間或危險因素片面而致模型外推性受限。同時，現(xiàn)有預(yù)警模型納入的指標缺少中醫(yī)證候要素內(nèi)容，亦未考慮中醫(yī)證候要素連續(xù)三年縱向數(shù)據(jù)變化對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折早期預(yù)警準確性的影響作用，無法充分展現(xiàn)中醫(yī)證候要素在疾病早期預(yù)警中可能存在的非線性效應(yīng)。因此，基于大樣本人群長期隨訪研究，篩選目標人群相關(guān)危險因素并結(jié)合中醫(yī)證候要素，構(gòu)建符合我國骨質(zhì)疏松性骨折高危人群特征的風(fēng)險預(yù)測模型十分必要，也為該病的二級預(yù)防提供有效和實用的方法。