李霄，徐靜，王斌，王知斌，王秋紅，匡海學*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.廣東藥科大學中藥學院，廣東 廣州 510006)

腎小球疾病是常見的泌尿系統(tǒng)疾病，因其難以根治，易惡化發(fā)展為末端期腎病，發(fā)病人群逐年遞增而愈發(fā)受到重視[1]。在研究中，阿霉素動物腎病模型(Adriamycin Nephropathy,AN)是研究人類腎小球疾病發(fā)病因素、病理改變、機制的常用模型，可以高度還原人類腎小球疾病的大部分特征，且易制備，成功率高[2-4]。近年來，經(jīng)過深入研究，發(fā)現(xiàn)很多中藥能使細胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix，ECM)平衡，從而阻斷腎臟纖維化，延緩腎小球硬化，進而改善腎功能,現(xiàn)將近年來的研究成果綜述如下。

1 細胞外基質(zhì)與腎小球硬化和腎纖維化

ECM由膠原蛋白(Col)、非膠原蛋白(層黏連蛋白(LN)、纖維黏連蛋白(FN)等)、彈性蛋白、蛋白聚糖(硫酸肝素、硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素、透明質(zhì)酸)、氨基聚糖組成。一旦ECM的合成和降解的平衡被打破，使ECM過度降解或過度積累，進而導致腎小球硬化、腎纖維化。腎纖維化是所有慢性腎臟疾病及末端期腎病的共同之處[5]。

現(xiàn)已經(jīng)證明,TGF-β1是促進纖維化的關鍵[6],IL-1和TNF-α是促進纖維化的因素[7],而α-SMA與CTGF主要在病理學中誘導ECM生成[8-9]。 α-SMA是與纖維化相關疾病中的主要標記蛋白。在增強ECM的合成，分泌多種炎癥介質(zhì),誘導上皮細胞和成纖維細胞轉(zhuǎn)化肌成纖維細胞中起重要作用[10]。 CTGF由腎小球足細胞和管狀環(huán)狀血管內(nèi)皮細胞分泌，在正常身體條件下表達很少。 CTGF可通過刺激炎癥，氧化和反應促進成纖維細胞的增殖和分化，從而促進間質(zhì)纖維化的進展[11]。在腎損傷時，腎固有細胞會分泌大量ECM，致使產(chǎn)生多種細胞因子、炎癥介質(zhì)等，而這些細胞因子又作用于腎系膜細胞，造成ECM大量積聚[12]。

2 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)與基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑(TIMP)

MMP是含有鈣依賴性鋅的內(nèi)肽酶，其生物活性為降解ECM蛋白。同時，MMPs可以溶解細胞表面受體，釋放細胞凋亡受體并失活趨化因子。在細胞增殖、翻譯、黏附、分化、凋亡、血管生成和宿主防御中起重要作用[13]。

TIMP包括TIMP-1，TIMP-2，TIMP-3和TIMP-4，TIMP可阻止MMP降解ECM，而在腎病發(fā)作過程中，由于過量的ECM無法被MMP降解，致使腎小球硬化和腎纖維化繼續(xù)發(fā)展，導致腎功能衰退[14]。此外，纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)亦可抑制MMP的激活，阻礙MMP降解ECM。秦娜等研究表明,MMP-2可被TIMP-2以1∶1的比例結(jié)合生成不可逆的復合物，使MMP-2無法與底物結(jié)合，ECM的降解減少，造成ECM大量積聚，從而導致腎小球硬化[15]。

3 中藥調(diào)節(jié)ECM平衡治療AN

3.1 中藥復方

1)柴苓歸芪湯(由柴胡、黃芩、當歸、黃芪、茯苓、地龍等組成)具有利水清熱,益氣活血化瘀的功效。臨床上，此方對腎病綜合征患者的治療效果較好。陳志強等研究發(fā)現(xiàn),柴苓歸芪湯能有效地改善AN大鼠的癥狀，可降低尿蛋白,提高血漿蛋白,又能改善脂質(zhì)代謝,減少ECM中膠原蛋白成分FN、LN的表達,抑制ECM的合成,促進腎臟病理損害的修復[16]。

2)加味當歸補血湯(黃芪∶當歸∶川芎∶懷牛膝=1∶1∶1∶1)是經(jīng)典名方，魏明剛等以AN模型研究加味當歸補血湯對腎小球腎炎的藥理作用，發(fā)現(xiàn)此方不僅可以減少尿蛋白和尿NAG酶，還能減少腎小球中Col-Ⅳ和FN的聚集。此外，加味當歸補血湯通過調(diào)節(jié)MMP-9 和TIMP-1 的表達水平從而維持ECM平衡，并降低TGF-β1的表達，以延緩腎纖維化的進程[17]。

3)雷至膠囊(雷公藤:女貞子:旱蓮草=1∶1∶1)為中藥復方制劑。吳漢利等研究雷至膠囊對阿霉素腎病大鼠腎小球系膜基質(zhì)增生的抑制作用,研究表明雷至膠囊在降低系膜基質(zhì)指數(shù)的同時,可減少尿蛋白、降低血脂, 改善足突融合的情況, 進而保護足細胞, 又能降低TGF-β1表達,升高MMP-9表達，具有保護腎臟功能[18]。

4)鯉魚湯在中醫(yī)藥古籍中被認為具有利尿消腫的作用，現(xiàn)代研究也有相應的報道。高英等研究表明,鯉魚湯可以改善蛋白尿，調(diào)節(jié)MMP-2 /TIMP-2 的比例，促進ECM的降解，延緩腎小球硬化和腎纖維化的進程[19]。

5)芪歸益腎方(芡實、金櫻子、黃芪、太子參、白術、當歸、川芎、牛膝、白花蛇舌草、蟬蛻和甘草)具有健脾益腎、活血通絡的作用。魏明剛等研究芪歸益腎方對阿霉素腎病的作用，發(fā)現(xiàn)該方顯著減少尿蛋白排泄量，減低腎小球中Col-Ⅰ和LN的積聚，還調(diào)節(jié)MMP-2 和TIMP-1表達，促進ECM的降解，并且抑制TGF-β1的表達，以此延緩腎纖維化[20]。

6)腎絡通(黃芪、丹參、川芎、僵蠶、烏梢蛇等)具有化瘀通絡的功效。丁躍玲等研究顯示，腎絡通抑制α-SMA的表達,同時可以減少FN、LN等ECM的沉積,進而減輕腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化程度[21]。

7)腎衰3號顆粒劑(人參、黃芪、葛根、何首烏、丹參等)有補脾益腎、活血化瘀之效。孫元瑩等制備阿霉素腎病模型，以腎衰3號顆粒劑給藥，實驗結(jié)果表明此顆粒劑可減少尿蛋白含量,降低SCr、BUN，下調(diào)PDGF-β在系膜區(qū)的表達, 減少系膜細胞增生，同時能明顯下調(diào)TGF-β1在腎內(nèi)的表達,減少ECM的聚集，改善腎功能[22]。

8)心肝寶膠囊(蟲草菌絲)主要成分為蟲草素、蟲草酸、蟲草多糖、超氧化物歧化酶、維生素、氨基酸及微量元素等, 臨床用于慢性肝炎、心律失常、腎病綜合征、血液病、呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)衰弱。劉茂靜等研究發(fā)現(xiàn),心肝寶膠囊可改善腎小球疾病表征，降低蛋白尿、血尿素氮、血肌酐；減輕腎臟病理狀態(tài)和系膜細胞增生；抑制TGF-β1、TIMP-1和PAI-1的表達；降低FN、Col-Ⅳ的高表達，從而減輕腎組織纖維化[23]。

9)腎蘇Ⅱ號(柴胡12 g，黃芩10 g，生黃芪30 g，當歸10 g，女貞子15 g，澤蘭15 g，水蛭10 g，細辛3 g)具有辛通暢絡之功效。竇一田等觀察此方對局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)的作用，研究發(fā)現(xiàn)腎蘇Ⅱ號能抑制FSGS大鼠腎小球ECM的主要成分FN、Col-Ⅳ與LN積聚，從而減緩腎小球ECM過度累積，進而延緩FSGS進展[24]。

10)金匱腎氣湯(熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、茯苓、丹皮、肉桂、炮附子、黃芪)、健脾益腎解毒湯(黨參、白術、云苓、干草、淫羊霍、肉蓯蓉、芡實、公英、金銀花、板藍根)、活血化瘀湯(丹參、赤芍、當歸、川芎、紅花、云苓、澤瀉、車前子、防己、白茅根、夏枯草、昆布、海藻、益母草)均可降低腎小管間質(zhì)Col-Ⅲ和腎小球內(nèi)Col-IV的表達，從而減少ECM的累積，延緩腎小球疾病腎硬化的進展[25]。

3.2 單味中藥及中藥拆分組分

1)雷公藤：雷公藤歸心、肝、腎經(jīng)，具有祛風通絡、解毒殺蟲、除濕止痛的功效，多用于癌瘤積毒、濕熱結(jié)節(jié)，臨床常用于治療急慢性腎小球腎炎，且療效顯著[26]。羅萍等研究表明,東北雷公藤對阿霉素腎病模型大鼠具有降低尿蛋白的作用,并可以減少血液中TGF-β1的表達,從而減少ECM聚集,延緩腎小球硬化,起到保護腎臟腎功能的作用[27]。萬毅剛等采用阿霉素腎病大鼠模型，研究雷公藤多苷治療腎小球硬化的分子機制。實驗結(jié)果表明,雷公藤多苷通過干預TGF-β1/Smad信號通路中的關鍵信號分子Smad3、p-Smad2/3的表達，減輕腎組織ECM成分Col-1沉積，并能減少α-SMA的表達，保護腎功能[28]。。

2)商陸：商陸有逐水消腫、解毒散結(jié)、通利二便的功效，主治水腫脹滿、癰腫瘡毒、二便不通等[29]。張克非等發(fā)現(xiàn),貴州產(chǎn)垂序商陸可用于治療原發(fā)性腎病綜合征[30]。李明等以商陸水煎液給藥于AN大鼠，發(fā)現(xiàn)商陸水煎液可抑制ECM成分FN、LN的表達，且能上調(diào)MMP-2表達，延緩腎小球硬化進程[31]。

3)牽牛子：牽牛子歸肺、腎、大腸經(jīng)，味苦、性寒，有小毒。有瀉下除水、去積、殺蟲的功效,用于治療水腫脹滿，二便不通，腎性水腫，痰飲積聚，氣逆喘咳等[32]。徐靜等研究牽牛子水煎液及其各拆分組分對腎病綜合征的作用，發(fā)現(xiàn)牽牛子水煎液可減少腎固有細胞損傷，即上皮細胞腫脹程度減輕，腎小球系膜基質(zhì)增生減緩。同時，牽牛子水煎液能調(diào)節(jié)血漿膠體滲透壓，改善血脂紊亂，從而保護腎臟[33]。而牽牛子各拆分組分中的多糖和酚酸對腎病綜合征具有顯著的治療效果，單獨使用二者中任何一個都能有效改善腎病綜合征臨床表征，延緩腎組織病理改變[34]。

3.3 中藥單體

1)甘草甜素：甘草甜素是甘草最主要的活性成分,又名甘草酸,具有明顯的抗炎、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和類皮質(zhì)醇激素樣作用。李開龍等研究報道,甘草甜素能下調(diào)梗阻性腎病大鼠核轉(zhuǎn)錄因子-κB的表達,抑制腎間質(zhì)纖維化。而進一步的研究表明,甘草甜素可能是通過下調(diào)梗阻性腎病大鼠腎間質(zhì)CTGF和TGF-β1的表達,進而減緩腎間質(zhì)纖維化[35-36]。王麗娜等發(fā)現(xiàn),甘草甜素能抑制LN的表達，減少ECM的集聚，又能降低蛋白尿，改善AN大鼠的病理狀態(tài)[37]。

2)漢防己甲素：漢防己甲素是從防己科植物粉防己的根中提取的有效成分,是一種雙芐基異喹啉類生物堿，又稱粉防己堿，在我國被用于治療高血壓。Takemuar等在體外培養(yǎng)細胞的研究中發(fā)現(xiàn),漢防己甲素能明顯抑制鈣離子內(nèi)流[38]。但是否與鈣內(nèi)流在腎組織介導細胞損傷、調(diào)控細胞分化增殖相關未被研究及證明。董興剛等研究漢防己甲素對腎病綜合征大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)漢防己甲素能夠減輕腎小球ECM的沉積及球囊黏連,從而延緩腎小球硬化[39]，但是其作用機制還需進一步研究。高吉蓮等研究漢防己甲素對阿霉素加單側(cè)腎切除腎病綜合征大鼠的影響，研究表明模型組大鼠與空白組大鼠相比，尿蛋白、ECM/G、血尿素氮顯著升高，腎組織中TGF-β mRNA表達明顯上調(diào)，而漢防己甲素組大鼠尿蛋白、ECM/G、血尿素氮則顯著降低，腎組織中TGF-β mRNA表達明顯回調(diào)[40]。安玉香研究粉防己堿對藥物性腎損傷的拮抗作用及機理時發(fā)現(xiàn)，粉防己堿(Tet)能明顯降低慶大霉素(GM)、鏈霉素(SM)所致的急性腎損傷中尿NEG活性，對腎臟具有保護作用[41]。

3)川芎嗪：川芎嗪能抗血栓形成、抗缺血再灌注損傷、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛,對腦、神經(jīng)、肝、腎等均有作用。大量動物實驗研究提示,川芎嗪對糖尿病腎病、膜性腎病等具有治療作用。費良玉等研究發(fā)現(xiàn),川芎嗪可通過多種途徑保護腎臟，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，降低尿蛋白，改善低蛋白血癥，下調(diào)TGF-β1、ET-1及PAI-1的表達，改善ECM的累積和系膜細胞增生情況，從而減緩AN大鼠腎小球硬化及小管間質(zhì)纖維化[42]。

4)商陸皂甙甲：商陸皂甙甲從是商陸塊根中提取的一種三萜類皂苷類成分，可提高腎小球過濾率，減少腎小球TGF-β1表達及Col-Ⅳ，減少ECM沉積，降低蛋白尿，延緩腎小球硬化進程，進而保護腎臟功能[43-44]。

4 結(jié)論與展望

目前，以腎小球病變?yōu)橹鞯穆阅I臟病(Chronic Kidney Disease,CKD)患者數(shù)量逐年增長，CKD又極有可能發(fā)展為末端期腎病，在這種情況下，西醫(yī)只能采用透析甚至腎移植治療[45]。在治療腎小球類疾病時，將影響疾病的因素主要分為以下3個方面：1)腎小球自身結(jié)構(gòu)，包括腎小球固有細胞的病變或凋亡、裂孔隙膜蛋白的異常表達和腎小球基底膜損傷等[46-47]；2)在腎小球受到損害時，腎固有細胞釋放的細胞因子、趨化因子等，以及免疫細胞的參與，加劇了腎小球的損傷[48-49]；3)在腎小球病變過程中，ECM的過度積聚或過度降解，引發(fā)了腎小球硬化及腎纖維化，或是蛋白尿，破壞了腎小球的正常功能[50]。雖然阿霉素腎病動物模型已較為成熟，但也存在著某些問題。如阿霉素本身可致體內(nèi)甘油三酯及膽固醇增高，無法說明治療藥物對二者是否有明確的干預作用。除裂隙孔膜蛋白、足細胞相應的基因外，對細胞外基質(zhì)失衡的研究較多停留在蛋白層面，較少對相應的基因進行深入的探討，僅是對TGF-β1所致的纖維化有較為完整的論述。同時，也應以中醫(yī)的整體思維來仔細思考腎小球疾病，加大中藥對臨床試驗及應用的研究，系統(tǒng)性地治療腎小球疾病，而不僅僅著眼于腎。此外，中藥調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)平衡在體外研究中較為少見，很難評斷中藥對體內(nèi)外作用是否具有一致性。在測定指標方面也可以增加組織熒光染色檢測，既能直觀的說明中藥對腎小球疾病的治療作用，也能對腎小球疾病有更深的認識。中藥具有多靶點作用的優(yōu)勢，即可單獨給藥，又能與化學藥物聯(lián)合治療，有廣泛的應用前景，可結(jié)合現(xiàn)今高科技手段揭示中藥治療腎小球疾病的科學內(nèi)涵，為理論研究及臨床用藥提供依據(jù)。

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