吳晶晶 馬如超 閆波

高血壓是常見且嚴(yán)重危害人類健康的心血管疾病，目前全球高血壓患者約有9.72億，中國(guó)高血壓患者約有2.7億[1-2]。在中國(guó)35～75歲人群中，高血壓的患病率占44.7%，藥物治療人數(shù)占30.1%，而血壓的控制率僅占7.2%，表明中國(guó)高血壓診治并未得到明顯的改善[3]，而絕大部分高血壓為原發(fā)性高血壓。在正常情況下動(dòng)脈血壓受應(yīng)激、情緒、體位、時(shí)間、種族、性別、年齡、體力活動(dòng)等因素的調(diào)節(jié)。原發(fā)性高血壓（hypertension）是指由遺傳和環(huán)境因素長(zhǎng)期交互作用引起的以體循環(huán)動(dòng)脈血壓升高為特征的疾病，其主要引起血管及心臟結(jié)構(gòu)與功能改變，導(dǎo)致心臟、腦、腎臟等病理性損傷。近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)高血壓的重視，大量臨床試驗(yàn)以及高血壓治療指南相繼出現(xiàn)，使醫(yī)學(xué)界對(duì)高血壓有了新的認(rèn)識(shí)。本文擬從高血壓診斷以及防治等方面做一綜述。

1 高血壓診斷

1.1 高血壓的臨床學(xué)診斷 高血壓診斷主要是依據(jù)診室測(cè)量的血壓值。應(yīng)用核準(zhǔn)后的水銀柱或電子血壓計(jì)，測(cè)量安靜休息（5～10 min）坐位時(shí)上臂肱動(dòng)脈血壓（與心臟同一水平位置），非同日測(cè)量三次血壓值收縮壓均≥140 mm Hg和/或舒張壓均≥90 mm Hg可診斷為高血壓。一般情況下，左右上臂血壓相差＜10～20 mm Hg。此外，若家庭自測(cè)血壓收縮壓≥135 mm Hg和/或舒張壓均≥85 mm Hg和24 h動(dòng)態(tài)血壓收縮壓平均值≥130 mm Hg和/或舒張壓均≥80 mm Hg也可診斷為高血壓，若動(dòng)態(tài)血壓中白天收縮壓平均值≥135 mm Hg和/或舒張壓平均值≥85 mm Hg，夜間收縮壓平均值≥120 mm Hg和/或舒張壓平均值≥70 mm Hg，需進(jìn)一步評(píng)估血壓情況。患者既往存在高血壓史，正在服用高血壓藥物治療，也診斷為高血壓。2017年AHA/ACC新版高血壓指南將高血壓定義的收縮壓和舒張壓值前移至130/80 mm Hg，并剔除正常高值血壓（120/139～80/89 mm Hg），對(duì)血壓水平進(jìn)行了重新分類及定義，依據(jù)診室血壓分為正常血壓（＜120/80 mm Hg），血壓升高（＜120～129/80 mm Hg），高血壓Ⅰ期（130～139/80～89 mm Hg），高血壓Ⅱ期（≥140/90 mm Hg）。若根據(jù)高血壓新指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)高血壓患病率將會(huì)增加至45.6%，而中國(guó)高血壓患者將增加至4.5億，患病率增加至66%[4]。關(guān)于將高血壓的定義值下降至130/80 mm Hg目前存在爭(zhēng)議，文獻(xiàn)[5]表明當(dāng)人群血壓值范圍在130/80～140/90 mm Hg時(shí)，通過(guò)降壓治療降低心腦血管病的發(fā)病率缺乏依據(jù)。2017年AHA/ACC新版高血壓指南將高血壓切點(diǎn)前移體現(xiàn)早期防治高血壓的重要性，但是基于中國(guó)的國(guó)情及數(shù)據(jù)，中國(guó)高血壓指南的修訂不能照搬美國(guó)指南。根據(jù)美國(guó)新指南，對(duì)血壓范圍在130/80～139/89 mm Hg的人群進(jìn)行關(guān)注及教育，通過(guò)限鹽、運(yùn)動(dòng)、減重等生活方式給予干預(yù)，減少血壓范圍≥140/90 mm Hg的人群數(shù)量，可有望降低心腦血管病的發(fā)病率[6]。

1.2 原發(fā)性高血壓的檢驗(yàn)學(xué)診斷

1.2.1 尿白蛋白水平在高血壓診斷中的價(jià)值 高血壓、蛋白尿、腎功能損傷三者之間相互影響、互為因果。在正常生理狀態(tài)下，人的尿液中會(huì)排出微量白蛋白。當(dāng)尿蛋白定量＞150 mmg/d或尿蛋白/肌酐＞200 mmg/g或尿蛋白定性實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性稱為蛋白尿。若24 h尿白蛋白排泄在30～300 mg則稱為微量白蛋白尿。國(guó)外相關(guān)研究表明微量白蛋白尿可能是引起血管內(nèi)皮受損的敏感因子，作為心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。在正常機(jī)體中，可以利用尿白蛋白排泄率來(lái)反應(yīng)全身血管內(nèi)皮細(xì)胞以及腎臟的早期損傷程度。在長(zhǎng)期高血壓作用下，可使機(jī)體腎小球臟層上皮細(xì)胞以及腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，基底膜通透性增加，引起微量白蛋白尿，因此，尿微量白蛋白通常作為高血壓患者早期腎小球受損的敏感指標(biāo)。相關(guān)學(xué)者通過(guò)研究尿蛋白與高血壓之間的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)在一定程度上尿蛋白水平可預(yù)測(cè)高血壓的發(fā)生發(fā)展[8]。Brantsma等[9]對(duì)4 635例血壓正常者進(jìn)行隨訪，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)尿蛋白排泄率增加10倍時(shí)，血壓升高的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加2.3倍，同時(shí)闡述了尿蛋白在血壓升高過(guò)程中的作用機(jī)制，因而尿蛋白水平與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Xu等[10]對(duì)某社區(qū)的老年人進(jìn)行圍期6年的隨訪，發(fā)現(xiàn)當(dāng)尿蛋白增加時(shí)，收縮壓、舒張壓、脈壓均可隨之升高，即使尿蛋白在正常范圍內(nèi)增加也可使血壓升高。因此，通過(guò)監(jiān)測(cè)和控制蛋白尿?qū)Ω哐獕夯颊哌M(jìn)行診治存在必要性[11]。

1.2.2 尿酸水平在高血壓診斷中的價(jià)值 尿酸（uric acid）主要是嘌呤相關(guān)酶代謝分解核酸、其他嘌呤類化合物而來(lái)。在正常人體內(nèi)，血清尿酸水平波動(dòng)范圍較窄。男性和絕經(jīng)期后女性血尿酸＞420 μmol/L（7 mg/dL）、經(jīng)期前女性 ＞350 μmol/L（5.8 mg/dL）可診斷為高尿酸血癥（HUA）。HUA是一種嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病，臨床上將其分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性多與先天性嘌呤代謝異常有關(guān)，通常與肥胖、血糖血脂代謝異常、高血壓、動(dòng)脈硬化及冠心病聚集有關(guān)，繼發(fā)性主要與某些系統(tǒng)性疾病或藥物有關(guān)。大量研究表明尿酸水平升高與代謝綜合征[12]、高血壓[13]、糖尿病[14]、腎功能衰竭以及心血管疾病[15]發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Jossa等[16]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)血尿酸濃度增加3 mg/dL時(shí)，進(jìn)展為高血壓的可能性為87%，且研究指出與正常尿酸水平的高血壓患者相比，高血壓合并HUA患者心血管疾病的危險(xiǎn)性高出3～5倍。Wu等[17]檢測(cè)12 010位高血壓前期受試者血尿酸水平，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平可作為高血壓的重要預(yù)測(cè)因子。目前高尿酸引起高血壓的機(jī)制還未明確，可能與高尿酸作用激活RAAS系統(tǒng)，抑制NO等舒血管分子產(chǎn)生引起腎臟血管收縮、動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生發(fā)展[18]。如上所述，可以通過(guò)檢測(cè)血尿酸水平，及時(shí)給予降尿酸治療來(lái)達(dá)到控制高血壓發(fā)生的目的[18]。

1.3 原發(fā)性高血壓的遺傳學(xué)診斷 原發(fā)性高血壓受環(huán)境和遺傳因素的影響，國(guó)內(nèi)外學(xué)者從流行病學(xué)、分子遺傳學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等不同方面分別闡述了原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制。自1992年以來(lái)，人們從基因方面展開了對(duì)原發(fā)性高血壓的研究，目前已有200多個(gè)高血壓候選基因，從最初的限制性內(nèi)切酶片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）研究到微衛(wèi)星再到現(xiàn)在的單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNP）。全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-Wide association study，GWAS）（指在人類全基因組范圍內(nèi)找出序列變異即SNP，從中篩選出與疾病相關(guān)的SNPs，將患者全基因組范圍內(nèi)檢測(cè)出的SNP位點(diǎn)與對(duì)照組進(jìn)行比較，找出所有變異的等位基因）為人們打開了通往研究復(fù)雜疾病的大門，加速了人們對(duì)復(fù)雜性疾病的認(rèn)識(shí)，通過(guò)對(duì)數(shù)個(gè)原發(fā)性高血壓GWAS研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與高血壓顯著相關(guān)的SNP有1個(gè)，與收縮壓有關(guān)的SNP有4個(gè)，與舒張壓有關(guān)的SNP有6個(gè)[19-21]。Jain等[22]對(duì)原發(fā)性高血壓家系同胞患者進(jìn)行配對(duì)研究，發(fā)現(xiàn)血管緊張素原（Angiotensinogen，AGT）基因與高血壓具有相關(guān)性。Delles等[23]研究者在基因敲除動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)其后代幾乎均患有高血壓。Bengtsson等[24]發(fā)現(xiàn)含有β1-AR Arg389基因純合子的機(jī)體更容易患高血壓。

近年來(lái)，原發(fā)性高血壓與非編碼RNA的相關(guān)性逐漸引起關(guān)注，非編碼RNA在細(xì)胞分化、發(fā)育、疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。非編碼RNA包括短小RNA（即miRNA、siRNA）和長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）[25]。研究發(fā)現(xiàn)miR-1、miR-122、miR-124、miR-133、miR-143、miR-155等通過(guò)不同途徑參與了血壓的調(diào)節(jié)。研究表明lncRNA在原發(fā)性高血壓中表達(dá)水平會(huì)發(fā)生變化，已初步發(fā)現(xiàn)lneRNA-gad、nc-RNA-β2、ASlncRNA參與機(jī)體血壓調(diào)控[26]。因此通過(guò)尋找原發(fā)性高血壓的易感基因和非編碼RNA，為其行患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、早期診斷、精準(zhǔn)治療以及預(yù)后評(píng)估等方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

1.4 腸道微生物在高血壓中的診斷 近年來(lái)，高血壓的發(fā)病率不斷增高，發(fā)病年齡也呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，血壓控制達(dá)標(biāo)率極低，因而高血壓病防治迫在眉睫。隨著宏基因組學(xué)的發(fā)展，對(duì)腸道微生物組測(cè)序發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)與高血壓病具有密切的關(guān)聯(lián)。腸道菌群是人體腸道正常微生物，也是人體的第二基因組，與人體基因組共同調(diào)節(jié)機(jī)體生理代謝。它能利用蛋白質(zhì)殘?jiān)铣杀匦璋被嵋约岸喾N人體生長(zhǎng)發(fā)育所必需的維生素等，同時(shí)也參與機(jī)體糖類、蛋白代謝，促進(jìn)鐵、鎂、鋅等礦物元素吸收[27]。當(dāng)腸道微生物失調(diào)時(shí)，可引起多種疾病。有研究表明當(dāng)腸道菌群的多樣性和豐富度降低，擬桿菌和厚壁菌比率增加時(shí)，會(huì)出現(xiàn)血壓升高；當(dāng)恢復(fù)腸道菌群，降低擬桿菌和厚壁菌比時(shí)，血壓下降，該研究表明腸道菌群失調(diào)在高血壓的發(fā)生發(fā)展中充當(dāng)重要角色，表明腸道微生態(tài)紊亂與睡眠呼吸暫停綜合征合并高血壓具有相關(guān)性[28]。另外高血壓患者食用益生菌制劑后，機(jī)體收縮壓與舒張壓有不同程度降低，表明腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)可作為高血壓診治的新思路[29]。

2 原發(fā)性高血壓的防治方向

盡管已存在大量治療高血壓的方法，但不同的個(gè)體間療效參差不齊，另高血壓中原發(fā)性高血壓占主要部分，且目前無(wú)法根治。治療高血壓的藥物主要包括以下5種：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣通道阻斷劑（CCB）、β-受體阻斷劑（BB）、利尿劑。我國(guó)高血壓防治指南推薦的聯(lián)合治療方案包括以下6種：ACEI與利尿劑、ARB與利尿劑、ACEI與CCB，ARB與CCB，CCB與利尿劑，CCB與BB。部分高血壓患者應(yīng)用兩種降壓藥物聯(lián)合治療仍不能控制，可考慮用ACEI或ARB與CCB和利尿劑3種藥物聯(lián)合治療[30]。

隨著高血壓遺傳學(xué)研究深入，基因檢測(cè)技術(shù)可以用于檢測(cè)單基因高血壓和繼發(fā)性高血壓，家系基因篩查也正逐漸應(yīng)用于臨床?；蜓芯康倪M(jìn)展令人鼓舞，其研究結(jié)果清楚地表明有助于高血壓的臨床診治[31]。

近年來(lái)，腸道微生態(tài)與疾病的相關(guān)性研究如火如荼，有研究表明微生態(tài)制劑可改善腸炎相關(guān)癥狀，甚至有望延緩衰老[32-33]，腸道微生態(tài)還可對(duì)血壓起調(diào)節(jié)作用[34]，通過(guò)腸道微生態(tài)療法，即微生物制劑和糞便菌群移植（fecal microbiota transplant，F(xiàn)MT）維持或調(diào)整腸道微生態(tài)平衡，達(dá)到防治疾病、增進(jìn)宿主健康的作用。FMT指的是將來(lái)自一個(gè)人（即供者）的糞便樣本轉(zhuǎn)移到另一個(gè)人（即受者）的體內(nèi)以便改變受者的腸道菌群。FMT在某些情況下，可成為恢復(fù)健康的有效手段之一[35]。但是目前高血壓腸道微生態(tài)療法主要處于在試驗(yàn)階段，需高質(zhì)量、多中心的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，這一新的發(fā)現(xiàn)或許能為原發(fā)性高血壓病患者治療的新方法。

隨著醫(yī)療水平的明顯提高，高血壓的臨床治療取得了顯著的效果，但高血壓的發(fā)病率仍以較快的速度增長(zhǎng)，給社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)于高血壓的防控，關(guān)鍵著眼于其預(yù)防。已有相關(guān)研究證實(shí)生活方式與原發(fā)性高血壓之間存在密切關(guān)聯(lián)性，如吸煙、飲酒、肥胖、高血糖、年齡、性別等，因而早期生活方式干預(yù)依舊是高血壓防治的重點(diǎn)。