蓋應麗，孟永海，徐靜，鈕婧杰，王秋紅，匡海學*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150040;2.廣東藥科大學中藥學院，廣東 廣州 510006)

牽牛子為傳統(tǒng)的峻下逐水藥，亦名“黑丑、白丑、二丑”，最初記載于《名醫(yī)別錄》“主下氣，療腳滿水腫，除風毒，利小便?！薄端幮哉摗吩唬骸爸勿珩睔鈮K，利大小便，除水氣，虛腫。落胎?！薄肚Ы鸱健吩唬骸盃颗Ｗ幽┲?，水服方寸匕，日一，以小便利為度?！?015版《中國藥典》中描述為“苦、寒；有毒，歸肺、腎、大腸經(jīng)”，有瀉水通便，消痰滌飲，殺蟲攻積之功效。

中醫(yī)理論的“水”具有豐富且復雜的內(nèi)涵?，F(xiàn)代中醫(yī)理論系統(tǒng)地將“水”歸納為廣義的“水”和狹義“水”。廣義的“水”泛指機體生理、病理狀態(tài)下體液的總稱，而狹義的“水”是指體內(nèi)正常水液的總稱，又稱 “津液”或“水液”。人體津液代謝失常致使水飲邪氣停留的病變稱為“水病”，也可視為狹義之“水”的病理產(chǎn)物。中醫(yī)學的水病是一廣泛的病理概念：機體內(nèi)的“水”由于各種原因未能歸于正化，從而影響了臟腑的功能和氣血的運行，引發(fā)一系列復雜多變證候和癥狀的疾病，例如消化系統(tǒng)疾病慢性肝炎、肝硬化；泌尿系統(tǒng)疾病腎盂腎炎、急慢性腎炎、腎病綜合征；循環(huán)系統(tǒng)慢性充血心力衰竭、肺心?。粌?nèi)分泌系統(tǒng)甲狀腺機能減退癥等?！八[”“水脹”為水病的狹義病理概念：指在致病因素作用下水液的生成、轉(zhuǎn)化、運輸、分布失常，導致水液潴留，泛溢于肌膚，停蓄于胸腹，出現(xiàn)頭面、眼瞼、四肢等甚至全身浮腫、胸腹腔積水的一類病證[1-2]?！吨T病源候論·水腫候》中水腫病名首次作為各種水病的總稱出現(xiàn)，使“水腫”被廣泛使用并沿用至今[3]。

對“水腫”的治療，劉樹民教授認為“水病當治水”[2]。根據(jù)中藥的“治水”作用的強度，又可分為“利水”作用和“逐水”作用。“利水”通常是指通利小便，將體內(nèi)有形的水通過利尿，直接排出體外?！袄笨砂瓰a下利水、平肝利水、化濕利水、溫陽利水、補氣利水、滋陰利水發(fā)汗、活血利水、理氣化水、健脾利水等[4-7]?！爸鹚笔抢镁椭幨顾皬拇?、小便排出，達到祛除停飲、消退水腫的目的。具有逐水作用的藥物也伴隨強烈的瀉下作用，服用后二便通利。期望通過本文對牽牛子利水作用在臨床上治療腎性水腫、肝腹水和胸腔積液等癥狀的經(jīng)驗總結(jié)，加深對牽牛子 “利水”功效的認識和臨床使用價值，為牽牛子“利水”作用的深入研究提供文獻支持，從而更好地指導牽牛子的臨床使用。

1 對腎性水腫的治療

現(xiàn)代醫(yī)學認為，腎性水腫是指由各種腎臟疾病引起的頭面部、四肢甚至全身浮腫為特點的一種疾病[8]，是各種原發(fā)性或繼發(fā)性腎臟疾病在發(fā)展過程中的各個階段均可能出現(xiàn)的明顯的臨床表現(xiàn)之一[9]。腎性水腫屬中醫(yī)學“水病”范疇，《景岳全書》指出水腫責之于肺、脾、腎三臟。腎性水腫的病因病機為急性期外感時邪，影響肺之宣降，疾病日久，致使脾腎陽虛，陽虛水停，夾以水濕、瘀血為阻，遷延不愈，肝氣郁結(jié)，則水液出入升降失司，水濕泛濫肌膚，發(fā)為水腫[10]?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，腎病性水腫多與腎小球濾過率、水鈉潴留、低蛋白血癥及機體免疫力異常等有關。西醫(yī)西藥多用利尿劑，激素，輸血漿白蛋白等，治療手段單一，不良反應大，病情易反復[11]，而中醫(yī)中藥辨證論治，療效確切，且毒副作用較少。

牽牛子能瀉水通便，可入腎經(jīng)，大腸經(jīng)，牽牛子入腎可逐水利尿，用于水腫脹滿，二便不通?！毒霸廊珪分兄圮囃枰攒净?、甘遂、大戟為君藥，攻逐胸脅脘腹經(jīng)隧之水；大黃、黑丑為臣藥蕩滌腸胃、逐水瀉熱，治療水腫水脹、二便秘結(jié)。邰漢民[12]用牽?；L葉或牽牛子煎濃湯熏洗面部及全身水腫患者，療效較好。呂敬江[13]用宣肺利水藥加牽牛子治療風邪犯肺，肺失肅降，風水相博，流溢肌膚之腎炎水腫腹脹腫甚者。黃啟金[14]取牽牛子“治水氣在肺”之功效，瀉下逐水，使水濕從二便出，治療急性重癥水腫，伴隨腹?jié)M兼二便秘澀者。許筠等[15]用牽牛子配伍健脾利水藥治療腎病綜合征面浮四肢腫甚，或伴胸腹水者，臨床療效顯著。余明[16]用牽牛子為主的組方藥實脾飲加味治療慢性腎小球腎炎 187 例，均顯療效。時振聲[17]治療腎性水腫主張臟腑辨證，可從肺脾腎論治；并強調(diào)治標，可從標論治，治標之法可選禹功散或大腹水沖散以攻邪逐水。任建素[18]探析以健脾益腎、化瘀通絡為主的治療慢性腎炎水腫的藥物使用，主張慢性腎炎正虛明顯的重度水腫，使用利尿劑無明顯效果并且耐受攻下的患者，可急配伍攻逐水飲的中藥牽牛子、大黃等，既能瀉水又能利尿，使水濕從二便排出，又可使垂危者轉(zhuǎn)危為安。

2 對肝腹水的治療

肝硬化腹水是由乙型、丙型病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等各種肝臟疾病導致肝臟反復炎癥，引起腹腔內(nèi)積液的一種臨床癥狀，是肝硬化由代償期轉(zhuǎn)為失代償期的一個重要標志，肝腹水的發(fā)生也標志著肝病發(fā)展至終末期[19-20]，現(xiàn)代醫(yī)學認為肝硬化腹水形成的機制為水鈉的過量潴留[21]。肝腹水屬中醫(yī)學“鼓脹”“黃疸”“脅痛”“積聚”等范圍，病機本虛標實，虛實錯雜，本病的發(fā)生與氣、血、水三者緊密相關，肝、脾、腎三臟受損，涉及肺和三焦，功能失調(diào)，導致水濕內(nèi)停、氣機阻滯、血瘀腹中，癥狀為腹部脹大，四肢水腫[22-23]。據(jù)報道，85% 以上的腹水由肝硬化導致，代償期肝硬化患者10年內(nèi)約有50%并發(fā)腹水，肝腹水的防治研究一直是臨床醫(yī)學研究的熱點和難點[24-25]?，F(xiàn)代醫(yī)學治療以補充液體，抗感染，保肝利尿為主，但毒副作用較大，損害腎臟，嚴重者發(fā)展為肝腎綜合癥、尿毒癥、腎功能衰竭[26]。中醫(yī)中藥注重整體，辨證論治，兼顧標本，治療肝硬化腹水療效顯著，毒副作用少，優(yōu)勢明顯。

牽牛子為臨床治療肝硬化腹水復方中較為常用的利尿逐水藥之一，取其峻下逐水之功效，可內(nèi)服亦可外敷?！度彘T事親》中禹功散以峻下逐水藥牽牛子為君藥，治療水腫脹滿，臌脹腹水，二便不利?！额惤?jīng)圖翼》中將甘遂、黑白丑共研細末，炒熱敷臍上，膠布密封，利水消腫效果強。徐春軍[27]認為肝硬化腹水的病機多為氣虛血瘀，濕熱阻滯，虛實夾雜，其正虛為本，邪實為標，應以扶正為本，逐水為標。其常用黃芪、牽牛子配伍防己治療肝硬化腹水，牽牛子有強烈的瀉下作用，可減少西藥利尿劑的用藥劑量。牽牛子配伍防己，辛開苦降，可迅速祛除體內(nèi)水飲之邪，有利于腹水消退。黃志強[28]自擬以牽牛子為君藥的“二丑湯”治療肝炎肝硬化腹水20例，臌脹退凈，療效較好。李玉杰[29]用臌脹得安散治療肝腹水25例，臌脹全消，有效率為88%。張立清[30]主張先治標再治其本，先以二丑湯瀉下逐水，再服黃精湯治療肝硬化腹水34例，邪去正復，療效較好。胡繼文[31]得民間驗方，方中牽牛子瀉下逐水、祛痰下氣，諸藥配伍使用，二便得以通利，汗孔得以開張，腹水即可消除。劉洪波[32]應用西醫(yī)常規(guī)用藥加以健脾益氣活血利水湯聯(lián)合治療肝腹水效果明顯，顯效率為67.50%、總有效率為93.75%。張金英等[33]用二丑冰芫散敷臍治療肝硬化腹水，效果明顯優(yōu)于對照組。郭曉華等[34]用甘遂、牽牛子、肉桂、車前子按比例研細與獨頭蒜搗成泥狀外敷臍周，治療腹水有效率為93.33%，顯著優(yōu)于常規(guī)治療組。呂文哲等[35]用敷臍散配合臌脹湯治療肝硬化腹水30例，療效明顯優(yōu)于對照組。吳國志等[36]以浴足1號方輔助治療肝炎肝硬化腹水60例，總有效率98.33%，療效顯著。

3 對胸水的治療

胸水，現(xiàn)代醫(yī)學稱為“胸腔積液”，是多種原因引起胸膜腔內(nèi)液體超出正常范圍的一種病理改變，是一種常見的臨床證候，可有胸膜原發(fā)，也可因其他疾患繼發(fā)[37]。多數(shù)現(xiàn)代醫(yī)家將胸腔積液歸屬于中醫(yī)學的“懸飲”，認為本病病機可能為胸陽不振、濁陰竊居陽位、阻塞氣機，治法應以調(diào)燮三焦、寬胸利水[38]。西醫(yī)根據(jù)胸腔積液形成的原因，采取不同的治療方案，如抗感染治療、抗結(jié)核治療、化療、放療、胸腔穿刺抽液治療等，但療程較長，胸水吸收緩慢，存在抗生素耐藥、易患感染類疾病、穿刺抽液損傷組織等問題，給病患帶來精神和身體上的痛苦?，F(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家嘗試用理、法、方、藥的中醫(yī)辨證論治思路，采取辨證分型論治、經(jīng)方加減論治、自擬方論治等方法治療胸水，以提高臨床療效，減輕患者痛苦[39]。

牽牛子入肺經(jīng)，可治水氣在肺。李時珍《本草綱目》記載：“牽牛治水氣在肺，喘滿腫脹，下焦郁遏，腰背脹腫，及大腸風秘氣秘，卓有殊功”。王袞《博濟方》中以牽牛子為君藥組成利膈丸，取牽牛子瀉下去積之功效，治三焦氣逆，胸膈壅塞，頭昏目眩，涕唾痰涎，精神不爽。然而，有關牽牛子治胸水的臨床應用報道較少，有腎性水腫和肝硬化腹水伴隨胸水治療的少數(shù)報道。徐國明[40]自擬“消胸水湯”，以葶藶子為君藥，功于瀉肺行水，輔以桑白皮除肺中水氣、牽牛子逐痰消飲，治水腫喘滿；三藥合用，可將胸水從小便排除，不論胸水體積多少，或包裹性積液，均能達到較好效果。高翔[41]用芥葶二丑湯輔助治療結(jié)核性胸膜炎，二丑泄水通便，消痰滌飲，殺蟲攻積，與白芥子、葶藶子共為君藥；諸藥合用，化痰利水、行氣通絡，對于飲停胸脅有較好的治療作用。李斯文[42]自擬經(jīng)驗方“消飲?！?，活血逐水，治療血瘀水停型惡性胸腔積液療效較好。麻永卿等[43]用牽牛子制劑治愈伴有胸水、腹水腎病綜合征患者1例。詹繼紅等[44]發(fā)現(xiàn)加味真武湯對伴有中、大量胸水的糖尿病腎病重度水腫者，療效較好。

4 藥理作用研究現(xiàn)狀

牽牛子，苦，寒，有毒，歸肺、腎、大腸經(jīng)，具有瀉水通便，消痰滌飲，殺蟲攻積的功效。《本草》名醫(yī)續(xù)注“味苦寒能除濕，利小水，治下疰腳氣。凡藥用牽牛者，少則動大便，多則下水，乃瀉氣之藥”?，F(xiàn)代藥理學研究表明牽牛子的確有利尿作用[45]，但相關藥理學實驗報道較少，本課題組開展了一系列牽牛子相關藥理實驗研究。孫延平等[46]采用Aston法研究牽牛子利尿作用，證明牽牛子可極顯著性增加大鼠尿量，并發(fā)現(xiàn)牽牛多糖和脂肪油組分為利尿作用的物質(zhì)基礎。同時，研究表明牽牛子還具有促進大腸(小腸)推進、胃排空、化痰、抗炎等藥理作用。劉艷鑫[47]發(fā)現(xiàn)牽牛子對陽離子化牛血清白蛋白復制的膜性腎病大鼠模型具有明顯的治療作用，能夠顯著性降低尿蛋白量，改善大鼠腎功能，降低血脂，改善低蛋白血癥，減輕腎臟病理損傷。徐靜等[48]研究了牽牛子對阿霉素腎病模型大鼠腎臟的保護作用，研究表明牽牛子可提高腎小球的濾過功能，改善腎病綜合征表癥。過量服用牽牛子也會產(chǎn)生毒副作用：刺激胃腸粘膜和腎臟，影響腦神經(jīng)、舌下神經(jīng)、中樞神經(jīng)，出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、血尿、尿少、腎衰、昏迷等癥狀[49]。

目前，牽牛子利水功效的作用機制尚未明確，有待進一步深入研究。水通道蛋白研究是當今研究的熱點，人們通過水通道蛋白更加深入地了解了水液代謝的生理病理過程。水通道蛋白在機體水液轉(zhuǎn)運和代謝中起重要作用，中醫(yī)中藥基于水通道蛋白表達的研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)水通道蛋白的表達可作為諸多中醫(yī)方藥治療水液代謝失常類疾病的機制之一[50-51]。西醫(yī)認為體內(nèi)水液的生化輸布要通過水通道蛋白，水通道蛋白在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)均有廣泛的表達，中醫(yī)同樣認為體內(nèi)津液代謝主要與肺、脾、腎三臟相關，表明體內(nèi)水液代謝、水通道蛋白和中醫(yī)理論的肺、脾、腎等臟器關系密切[7]。筆者認為水通道蛋白可以成為詮釋牽牛子“利水”功效發(fā)揮作用的機制的一個新的手段，進而探討水通道蛋白的變化與中藥“利水”功效的科學內(nèi)涵。

5 問題與展望

現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展快速，對于各類水腫更多使用利尿劑、激素、輸血漿白蛋白等治療手段，但效果一般，病情反復。長期服用不僅出現(xiàn)耐藥性或毒副作用，而且增加病患痛苦，失去治愈的信心，產(chǎn)生消極情緒，影響治療效果。中醫(yī)中藥治療“水病”注重整體，講究追本溯源，辨證論治，統(tǒng)籌兼顧；根據(jù)患者自身體質(zhì)特點，圍繞疾病的病因病機，兼顧標本，力求藥到病除的同時也提高患者免疫力，減少水腫復發(fā)的頻率。此外，中藥具有調(diào)節(jié)免疫、增強防御能力、誘導宿主反應、修飾腫瘤細胞、促進腫瘤細胞分化等藥理作用，合理應用即可顯著提高臨床治療效果。牽牛子具有瀉下除水的作用，治療難治性水腫有一定的優(yōu)勢，由于具有小毒且治療過程中醫(yī)理藥理的闡釋抽象，有礙其臨床上的推廣和應用，需要藥學科研工作者進一步研究牽牛子的藥理特性及安全性，減少其不良反應，為中醫(yī)藥臨床用藥提供有利的理論基礎，使之成為治療水腫的有效安全的手段，更好地服務于人類健康。

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