范麗 董正華 楊海霞 王瑞

[摘要] 目的 考察補腎活血方對對比劑誘導的急性腎損傷（CIAKI）患者不同標志物水平的影響。 方法 選取2016年10月～2018年1月在西電集團醫(yī)院就診的先后已行冠狀動脈增強CT和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者243例為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為兩組，觀察組119例，對照組124例。對照組給予0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注水化治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予補腎活血方。比較兩組治療前后外周血胱抑素C（Cys C）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、肌酐清除率（Ccr）、超氧化歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、人腎損傷分子1（KIM-1）和中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）水平，并記錄兩組患者PCI術(shù)后72 h內(nèi)發(fā)生CIAKI的情況。 結(jié)果 兩組患者治療后外周血Cys C、BUN、Scr、TNF-α、CRP、IL-6、KIM-1和NGAL均高于治療前（P < 0.05），Ccr、SOD和GSH-Px均低于治療前（P < 0.05）。治療后，觀察組外周血Cys C、BUN、Scr、TNF-α、CRP、IL-6、KIM-1和NGAL均低于對照組（P < 0.05），Ccr、SOD和GSH-Px均高于對照組（P < 0.05）。觀察組CIAKI發(fā)生率（4.20%）顯著低于對照組（11.29%）（P < 0.05）。 結(jié)論 補腎活血方干預(yù)有助于降低PCI及增強CT檢查相關(guān)的CIAKI，與改善標志物相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 補腎活血方；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；增強CT；對比劑；急性腎損傷

[中圖分類號] R692.5；R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（a）-0125-05

Effect of Bushen Huoxue Recipe on different markers in patients with contrast induced acute kidney injury

FAN Li1 DONG Zhenghua2 YANG Haixia1 WANG Rui3

1.Department of Nephrology， Xi′an Xidian Group Hospital， Shaanxi Province， Xi′an 710077， China； 2.College of Traditional Chinese Medicine， Shaanxi University of Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xi′an 712046， China； 3.Department of Internal Medicine， Northwest University Hospital， Shaanxi Province， Xi′an 710069， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Bushen Huoxue Recipe on different markers in patients with contrast induced acute kidney injury （CIAKI）. Methods A total of 243 patients underwent coronary artery enhanced CT and percutaneous coronary intervention （PCI） were enrolled in Xi′an Xidian Group Hospital from October 2016 to January 2018. According to the random number table method， they were randomly divided into two groups： 119 cases in the observation group and 124 cases in the control group. The control group was given 0.9% Sodium Chloride Injection by intravenous drip irrigation， and the observation group was given Bushen Huoxue Recipe based on the treatment of control group. The cystatin c （Cys C）， blood urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr）， creatinine clearance rate （Ccr）， superoxide dismutase （SOD）， glutathione peroxidase （GSH-Px）， tumor necrosis factor-alpha （TNF-α）， C-reactive protein （CRP）， interleukin-6 （IL-6）， keyboard input monitor-1 （KIM-1） and neutrophil gelatinase-associated lipocalin （NGAL） in blood before and after treatment in the two groups were recorded and compared. The incidence of CIAKI within 72 h after PCI was recorded in the two groups. Results The levels of peripheral blood Cys C， BUN， Scr， TNF-α， CRP， IL-6， KIM-1 and NGAL of the two groups were higher than those before treatment （P < 0.05）， and Ccr， SOD and GSH-Px were lower than those before treatment （P < 0.05）. After treatment， the levels of peripheral blood Cys C， BUN， Scr， TNF-α， CRP， IL-6， KIM-1 and NGAL in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）， and Ccr， SOD and GSH-Px were higher than those of the control group （P < 0.05）. The incidence of CIAKI in the observation group （4.20%） was significantly lower than the control group （11.29%） （P < 0.05）. Conclusion Bushen Huoxue Recipe can help reduce PCI and enhance CT-related CIAKI， which is associated with improved markers.

[Key words] Bushen Huoxue Recipe； Percutaneous coronary intervention； Enhanced CT； Contrast； Acute kidney injury

隨著醫(yī)學影像及介入治療的應(yīng)用，越來越多的患者在短期接受冠狀動脈增強CT和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI），因而與對比劑相關(guān)的造影劑腎?。–IN）及其所誘發(fā)的急性腎損傷的發(fā)生也同步增高，這種急性腎損傷不僅可延長患者的住院時間，增加住院費用，還可增加患者病死率，因此引起了臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注[1-2]。目前對于影像及介入使用對比劑誘導的急性腎損傷（CIAKI）尚無特效藥物治療。腎損傷主要通過腎小球濾過率來反映，但腎小球濾過率難以直接檢測，因此需要測定某些濾過相關(guān)的標志物來間接評估，對比劑相關(guān)的腎損傷指標較多，較為常用的有以下幾個，如胱抑素C（Cys C）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、肌酐清除率（Ccr）、超氧化歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、人腎損傷分子1（KIM-1）和中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）。各個指標均有不同的特點，如Cys C作為反映腎小球濾過率的內(nèi)源性指標，可用于早期診斷腎損傷，BUN雖然是臨床用于評估腎功能的常用指標，但容易受到年齡、性別的影響，Scr可在對比劑應(yīng)用后至少24 h可升高，但該指標評估腎功能的敏感度不高，CRP是臨床敏感有效的炎癥標志物之一，其血清水平升高同時也介導炎性細胞因子的增高。因為上述指標在早期腎損傷或腎功能的參與程度不同，因此要常聯(lián)用評估。補腎活血方，由黃芪、五味子、大黃、丹參、川芎、茵陳、草決明、青蒿、五靈脂、半枝蓮和甘草等藥物組成[3-4]，是西電集團醫(yī)院（以下簡稱“我院”）腎內(nèi)科長期針對CIAKI的經(jīng)驗方，獲得較好的口碑。為此，本研究考察補腎活血方對PCI及增強CT檢查相關(guān)AKI的預(yù)防療效，并分析該方對上述常見的急性腎損傷標志物水平的影響，為補腎活血方的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月～2018年1月在我院就診的先后已行冠狀動脈增強CT和PCI治療的患者243例，按隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組（119例）和對照組（124例）。觀察組體重指數(shù)（21.5±1.9）kg/m2；年齡（61.5±10.2）歲；男女比例77∶42；高血壓病36例，糖尿病39例，高血脂30例，慢性心力衰竭12例，其他2例；急性生理和慢性健康狀況評分（APACHEⅡ）（16.5±7.3）分；對比劑容積（136.81±29.51）mL。對照組體重指數(shù)（21.8±0.9）kg/m2；年齡（62.1±9.7）歲；男女比例75∶49；高血壓病38例，糖尿病39例，高血脂32例，慢性心力衰竭12例，其他3例；APACHEⅡ評分（17.0±6.9）分；對比劑容積（141.92±34.12）mL。兩組體重指數(shù)、年齡、男女比例、患病情況、APACHEⅡ評分和應(yīng)用對比劑的容積比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

納入標準：接受PCI治療的患者；PCI術(shù)前未接受過活血補腎治療；PCI術(shù)前未接受透析者。排除標準：年齡>75歲或<18歲；對本課題納入研究的對比劑存在過敏史者；妊娠或哺乳期女性；治療前Scr >44.2 μmol/L或難以獲得外周血Scr基線水平；治療前腎小球濾過率（eGFR）<60 mL/（min·1.73 m2）；治療前已伴有嚴重的肝腎功能障礙者；3個月內(nèi)服用過腎毒性藥物；資料不完整，患者或家屬拒絕參加本研究。

1.2 治療方法

兩組患者均于術(shù)前3 h至術(shù)后約12 h給予1 mL/（kg·h）的0.9%氯化鈉注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：160804，規(guī)格：250 mL∶2.25 g）靜脈滴注水化治療。觀察組在上述基礎(chǔ)上給予補腎活血方，組方如下：黃芪和五味子各30 g，大黃、丹參、川芎、茵陳、草決明和青蒿各20 g，五靈脂、半枝蓮和甘草各10 g。煎煮2次，單次煎煮時間不得超過30 min，五靈脂包煎，合并煎液，濃縮至200 mL，分早晚2次口服。

1.3 觀察指標及檢測方法

1.3.1 標志物 收集兩組患者PCI術(shù)前及術(shù)后72 h的清晨空腹外周血，離心得血清，分別采用ADVIA2400型全自動生化儀（德國西門子公司）檢測外周血Cys C、BUN和Scr；采用黃嘌呤氧化酶法檢測外周血SOD；采用改進的DTNB顯色法檢測外周血GSH-Px；采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測外周血的TNF-α、CRP、IL-6、KIM-1和NGAL變化。Ccr計算公式：Ccr=（140-年齡）×體重（kg）×0.85（女性）/72×Scr。

1.3.2 急性腎損傷發(fā)生情況 記錄使用對比劑后72 h內(nèi)，排除非對比劑相關(guān)的腎損傷，Scr≥44.2 μmol/L。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計分析軟件SPSS 13.0對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后幾種標志物水平比較

兩組患者治療前所有標志物水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療后，兩組外周血Cys C、BUN、Scr、TNF-α、CRP、IL-6、KIM-1和NGAL均高于治療前（P < 0.05），Ccr、SOD和GSH-Px均低于治療前（P < 0.05）。治療后，觀察組外周血Cys C、BUN、Scr、TNF-α、CRP、IL-6、KIM-1和NGAL均低于對照組（P < 0.05），Ccr、SOD和GSH-Px均高于對照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組PCI術(shù)后72 h內(nèi)發(fā)生CIAKI的比較

對照組發(fā)生CIAKI 14例（11.29%），觀察組發(fā)生CIAKI 5例（4.20%），觀察組CIAKI發(fā)生率顯著低于對照組（χ2=4.234，P = 0.040）。

3 討論

影像學領(lǐng)域的發(fā)展使得對比劑廣泛應(yīng)用，造成CIAKI的發(fā)病率不斷攀升，一定程度影響預(yù)后。研究顯示[5-6]，CIAKI與主要不良事件的發(fā)生密切相關(guān)，如與PCI術(shù)后未發(fā)生CIAKI的對照組比較，CIAKI患者發(fā)生血管并發(fā)癥和大出血的概率增高，CIAKI與心肌梗死及1年內(nèi)再次血管重建的高發(fā)率相關(guān)，PCI術(shù)后5年內(nèi)的死亡率也明顯增高。CIAKI的發(fā)生機制雖然沒有完全明確，但大部分學者[7-8]認為CIAKI發(fā)生基于腎小球減少，內(nèi)皮素、腎上腺素及對比劑誘發(fā)腎血管收縮，顯著減少腎血流，減少超過50%，可持續(xù)幾小時，其中對比劑在集合管及腎小管集聚，并使腎臟在透視下成像顯影，對比劑可損傷腎小管上皮及血管內(nèi)皮細胞，嚴重可致腎小管細胞壞死，受損程度與對比劑的接觸時間和用量有關(guān)，接受對比劑的用量一般不超過基礎(chǔ)腎小球濾過量的2倍，但對于行PCI者需要超過該標準，大約是普通推薦量的3倍，增加了腎損傷的病變風險，而該病變過程包括炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)。離體研究[9]也證實，用不同滲透壓的對比劑預(yù)處理人胚腎細胞，腎細胞24 h的生存率顯著降低。正如本研究結(jié)果所示，所有患者給予對比劑進行影像或介入治療后的腎功能均有不同程度的變化，腎功能指標，如BUN和Scr增高，Ccr降低；腎損傷炎性反應(yīng)指標，如Cys C、TNF-α、CRP和IL-6增高；氧化應(yīng)激指標，如SOD和GSH-Px降低。提示對比劑存在明顯的腎損傷作用，腎損傷伴隨著炎癥和氧化應(yīng)激水平增高。

CIAKI目前主流的預(yù)防方案是水化治療，因水化不僅可以降低對比劑與腎小管的接觸和聚集濃度，預(yù)防腎小管堵塞，減輕對比劑對腎小管上皮細胞的直接毒害，而且可通過增加血管內(nèi)血容量來增大腎髓質(zhì)灌注，減輕腎臟血管收縮或腎臟灌注不足導致的腎損害，還具有安全和經(jīng)濟等優(yōu)點[10-11]。但水化治療的本質(zhì)在于物理性降低腎損害，仍然不能避免發(fā)生CIAKI[12-13]。如本研究結(jié)果所示，給予水化治療的對照組CIAKI共計14例，發(fā)生率為11.29%。

中醫(yī)認為，CIAKI的病理在于外邪入絡(luò)，導致瘀血阻滯，氣滯不行，氣化無力，因而發(fā)生少尿和無尿等癥狀。補腎活血方具有擴張血管、改善微循環(huán)、增加腎臟的灌注量、促進組織修復(fù)與再生、調(diào)節(jié)免疫功能、抑制腎臟及全身免疫損傷等作用。因此，對于CIAKI可以用補腎活血方進行預(yù)防治療。補腎活血方由黃芪、五味子、大黃、丹參、川芎、茵陳、草決明、青蒿、五靈脂、半枝蓮和甘草等藥物組成。方中黃芪具有補腎益氣、利尿消腫、益衛(wèi)固表和托毒生肌之效，藥理學研究顯示黃芪可降低血液黏稠度，增強纖溶酶活性，改善腎臟血流灌注，降低脂質(zhì)過氧化，有效清除氧自由基，不僅能保護殘存腎單位，還可修補已破壞的腎單位[14-15]。黃芪中的黃芪苷可抑制NF-κB活化，發(fā)揮抗炎性反應(yīng)，黃芪中的黃芪多糖可抑制炎性相關(guān)基因活化，黃芪中的異黃酮可抑制促炎因子TNF-α和白細胞介素-1（IL-1）表達，減輕腎損傷，正如本研究結(jié)果所示，與對照組比較，觀察組患者治療后外周血的TNF-α表達明顯降低。五味子，味酸、苦、辛、咸和甘，具有益氣生津和補腎寧心之效，現(xiàn)代研究顯示五味子通過抗炎、抗氧化、清除自由基、降低過氧化物產(chǎn)生等途徑降低尿蛋白，改善腎損害，五味子中的五味子乙素通過降低p53和Scr水平及抑制腎小管上皮細胞凋亡保護急性腎損傷，保護受損毛細血管，還可增加腎臟血流量，減輕近端腎小管損傷；大黃可降低Scr和BUN，降低非蛋白氮水平，改善酸堿平衡；丹參水提物可改善患者高凝狀態(tài)，抑制成纖維細胞增殖，改善腎炎的纖維化病變；川芎所含的川芎嗪可抑制氧自由基在體內(nèi)滯留，提高SOD水平，改善腎微循環(huán)，加速毛細血管血流速度，抑制白細胞游出；方中的茵陳和五靈脂均具有抗炎作用，能提高機體的SOD水平，加速體內(nèi)自由基清除，降低自由基對腎組織的損害，其中五靈脂水提取物可降低細胞間黏附分子-1（ICAM-1）的表達，減輕血管內(nèi)皮病變程度；半枝蓮的免疫抑制作用可抑制炎性滲出，半枝蓮中的多糖還具有免疫增強作用；大黃可抑制腎小管炎癥細胞的表達，降低炎性反應(yīng)，有助于腎功能恢復(fù)，調(diào)節(jié)免疫功能，增強體質(zhì)，大黃中的大黃素可抑制脂多糖（LPS）誘導的Toll樣受體2（TLR2）和白細胞介素-6（IL-6）mRNA表達，發(fā)揮免疫炎癥調(diào)節(jié)作用。大黃與半枝蓮聯(lián)用，體現(xiàn)了驅(qū)邪不傷正、扶正不滯邪的辨證治療原則[16-20]。方中甘草所含的甘草酸二銨可降低腎臟病理改變，還可減少外周血和腎組織的炎性因子。治療后，觀察組外周血Cys C、BUN、Scr、TNF-α、CRP、IL-6、KIM-1和NGAL均低于對照組（P < 0.05），Ccr、SOD和GSH-Px均高于對照組（P < 0.05），且觀察組CIAKI發(fā)生率低于對照組。提示補腎活血方能有效降低炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，進而減少腎功能損傷，預(yù)防CIAKI的發(fā)生。

本研究要注意的幾個問題：納入的幾個藥物均有不同程度的雙向調(diào)節(jié)作用，其中大黃與丹參的雙向最為典型，大黃既可活血也可止血。丹參和大黃在補腎活血方中起作用的方向與兩藥配伍有關(guān)，兩藥配伍在活血方面具有協(xié)同增效的作用，大黃的煎煮時間要短，一般不得超過30 min，降低大黃收斂止瀉的作用[21-24]；雖然本研究提示補腎活血方可明顯改善腎功能，減輕或降低對比劑造成的腎損傷，但補腎活血方的成分復(fù)雜，而且大部分藥物的有效成分可經(jīng)腎臟排泄，尤其在藥物大量聚集時，藥物可能對腎存在藥源性損傷，例如大黃所含的鞣酸與甘草所含的甘草酸可反應(yīng)生成大分子絡(luò)合物沉淀，該沉淀物具有損傷腎小管上皮細胞的作用，方中不乏蛋白質(zhì)或多糖等大分子物質(zhì)，這些物質(zhì)本身也存在致敏性，且隨著分子量的增大，過敏反應(yīng)發(fā)生概率也增高[25-26]，因此對于CIAKI采用補腎活血方治療，不宜長期大量服用，中病即止。

綜上所述，補腎活血方干預(yù)有助于降低PCI及增強CT檢查相關(guān)的CIAKI，與改善標志物有關(guān)。但本研究納入病例有限，而且受試病例也有納入標準，除去了部分病例，也可能存在人為的選擇偏倚，進一步的研究有必要納入更多的病例進行研究。

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（收稿日期：2018-04-13 本文編輯：張瑜杰）