馬蕊

(遼寧省營口市中醫(yī)院，遼寧 營口 115000)

干燥綜合征是臨床上較為常見的一種自身免疫病，根據(jù)其病變部位的不同，其臨床癥狀也存在一定的差異，以淚腺、涎腺等外分泌腺病變?yōu)橹?，可?dǎo)致口干、眼干等癥狀，多表現(xiàn)為血流變學(xué)異常、微循環(huán)障礙、血管內(nèi)皮損傷等，進(jìn)而引起機體的高凝狀態(tài)及其他器官的損傷，嚴(yán)重影響患者的身體健康[1]。目前，干燥綜合征的治療多為藥物治療，以改善癥狀、控制和延緩因免疫反應(yīng)為主要治療目的，但由于尚無根治方法和統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，不同治療方案間的療效存在一定的差異，故選擇合理有效的治療方案對確?；颊叩寞熜Ь哂兄匾呐R床意義[2]。有研究顯示，活血解毒方具有清熱解毒、活血止痛之功效，可有效改善患者的血液微循環(huán)，進(jìn)而改善機體的高凝狀態(tài)，從而提高疾病的治療效果[3]。對此，本研究通過給予老年患者活血解毒方治療，探討其對患者高凝狀態(tài)、免疫功能及臨床療效等影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年9月—2015年12月期間我院確診治療的老年原發(fā)性干燥綜合征患者200例，依據(jù)隨機數(shù)表法隨機分為活血解毒組和甲氨氯喹組，每組100例?；钛舛窘M男3例，女97例；年齡61～84歲；病程0.6～7.2年；體質(zhì)量指數(shù)20.57～26.11 kg/m2。甲氨氯喹組男5例，女95例；年齡60～82歲；病程0.8～6.9年；體質(zhì)量指數(shù)20.34～26.05 kg/m2。本次研究已經(jīng)本院倫理委員會審批且通過，兩組患者在年齡、性別、病程、體質(zhì)量指數(shù)等資料上比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)經(jīng)臨床癥狀、病史、血常規(guī)、Schirmer試驗、CT檢查等證實為原發(fā)性干燥綜合征[4]；2)年齡在60歲及以上者；3)無本次治療藥物過敏史且1個月內(nèi)無免疫類、抗生素類等藥物治療史；4)患者或其家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)伴有心、肝、腎等重要器官原發(fā)性嚴(yán)重性疾病者；2)有惡性腫瘤者；3)有精神病病史或不可通過言語、眼神等方式進(jìn)行交流者；4)拒絕或中途退出本次研究者。

1.4 治療方法

甲氨氯喹組：給予7.5 mg甲氨蝶呤(通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22022674，2.5 mg/片)，1次/周，同時給予0.2 g硫酸羥氯喹(上海中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990263，0.1 g/片)，2次/d。

活血解毒組：在甲氨氯喹組基礎(chǔ)上給予活血解毒方治療。組方：生地黃、丹參各30 g，石斛、雞血藤、麥門冬、玄參、太子參各20 g，連翹、川芎、南沙參、當(dāng)歸、北沙參各15 g，甘草10 g，通過韓國制造煎煮機加水2 500 ml煎制60 min至400 ml，200 ml/次，早晚各1次，兩組患者給藥方式均為口服，均持續(xù)治療3個月。

1.5 觀察指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)[5-7]

所有患者于治療前后抽取左上臂靜脈血12 ml置無菌抗凝試管中，取8 ml進(jìn)行常規(guī)血清分離(3 000 r/min，持續(xù)12 min)，取2 ml置無菌試管中采用免疫比濁法檢測血漿中免疫球蛋白A(Ig-A)、免疫球蛋白G(Ig-G)、免疫球蛋白M(Ig-M)水平；取6 ml置無菌試管中采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測NF-κB信號通路蛋白(p65、p50、IκBα)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，采用日立公司7600全自動生化分析儀對上述因子水平進(jìn)行測定。

取2 ml左上臂靜脈血采用魏氏法測定血沉(ESR)水平，取2 ml左上臂靜脈血進(jìn)行凝血常規(guī)檢測，采用 Sysmex公司CA7000全自動血凝分析儀對血漿中D-二聚體(D-D)、血漿纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時間(TT)、活化部分凝血酶時間(APTT)、血漿凝血酶時間(PT)進(jìn)行測定。并通過電話、復(fù)診等方式進(jìn)行6個月的隨訪，統(tǒng)計分析所有患者治療前后血漿中D-二聚體(D-D)、血漿纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時間(TT)、活化部分凝血酶時間(APTT)、血漿凝血酶時間(PT)、血漿中Ig-A、Ig-G、Ig-M、p65、p50、IκBα、CRP、ESR水平和治療前、治療后1、3、6個月的Schirmer試驗結(jié)果、唾液流率及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

其中D-D正常值為0～0.5 mg/L，F(xiàn)IB正常值為2.0～4.0 g/L，TT正常值為12～16 s，APTT正常值為25～37 s，PT正常值為11～14 s，CRP正常值為0～10 mg/L，ESR正常值為男性0～15 mm/h、女性0～20 mm/h。

Schirmer試驗:將5.0 mm×3.5 mm濾紙距一端5 mm處折成直角并輕放入眼下瞼外 1/3 結(jié)膜囊處，囑患者平靜狀態(tài)下閉目5 min后取下濾紙同時立刻測量自折疊處至距該處最遠(yuǎn)潮濕的距離，測量3次，取平均值；唾液流率測定:置小杯于腮腺導(dǎo)管口后于舌邊緣滴3～5滴檸檬汁并收集15 min內(nèi)自然流出的唾液量，測量3次，取平均值；不良反應(yīng)主要包括腹瀉、嘔吐、惡心、頭暈等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，對計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，對計量資料采用t檢驗，P<0.05時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血漿中D-D、FIB、TT、APTT、PT水平比較

治療前，活血解毒組和甲氨氯喹組患者血漿中D-D、FIB、TT、APTT、PT水平基本相同，無顯著性差異(P>0.05)，活血解毒組患者治療后血漿中D-D、FIB、TT、APTT、PT水平明顯明顯低于甲氨氯喹組，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，結(jié)果見表2。

表2 兩組患者治療前后血漿中D-D、FIB、TT、APTT、PT水平比較

注：與甲氨氯喹組治療后比較，#P<0.05

2.2 兩組患者治療前后血漿中Ig-A、Ig-G、Ig-M水平比較

治療前，活血解毒組和甲氨氯喹組患者血漿中Ig-A、Ig-G、Ig-M水平基本相同，無顯著性差異(P>0.05)，活血解毒組患者治療后血漿中Ig-A、Ig-G、Ig-M水平明顯低于甲氨氯喹組，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，結(jié)果見表3。

表3 兩組患者治療前后血漿中Ig-A、Ig-G、Ig-M水平比較

注：與甲氨氯喹組治療后比較，#P<0.05

2.3 兩組患者治療前后血漿中p65、p50、IκBα、CRP、ESR水平比較

治療前，活血解毒組和甲氨氯喹組患者血漿中p65、p50、IκBα、CRP、ESR水平基本相同，無顯著性差異(P>0.05)，活血解毒組患者治療后p65、p50、IκBα、CRP、ESR水平明顯低于甲氨氯喹組，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，結(jié)果見表4。

2.4 兩組患者治療前后各時段Schirmer試驗結(jié)果比較

治療前，活血解毒組和甲氨氯喹組患者Schirmer試驗結(jié)果基本相同，無顯著性差異(P>0.05)，活血解毒組患者治療后1、3、6個月的Schirmer試驗結(jié)果明顯高于甲氨氯喹組，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，結(jié)果見表5。

表4 兩組患者治療前后血漿中p65、p50、IκBα、CRP、ESR水平比較

注：與甲氨氯喹組治療后比較，#P<0.05

表5 兩組患者治療前后各時段Schirmer試驗結(jié)果比較

注：與甲氨氯喹組同時段比較，#P<0.05

2.5 兩組患者治療前后各時段唾液流率比較

治療前，活血解毒組和甲氨氯喹組患者唾液流率基本相同，無顯著性差異(P>0.05)，活血解毒組患者治療后1、3、6個月的唾液流率明顯高于甲氨氯喹組，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，結(jié)果見表6。

表6 兩組患者治療前后各時段唾液流率比較

注：與甲氨氯喹組同時段比較，#P<0.05

2.6 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

活血解毒組和甲氨氯喹組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率基本相同，所有患者的不良反應(yīng)均為輕度，經(jīng)對癥處理或休息后均自行緩解，無顯著性差異(P>0.05)，結(jié)果見表7。

表7 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

原發(fā)性干燥綜合征是一種累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫性疾病，好發(fā)于女性和老年人群，主要表現(xiàn)有口干、眼干等癥狀，其治療多以藥物治療為主，但尚無治愈的手段，臨床上主要通過改善癥狀、控制和延緩免疫反應(yīng)來控制病情的進(jìn)展[7-10]。近年來，隨著社會老齡化、生活、飲食等發(fā)生改變，原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病逐年增多，其臨床治療也逐漸備受重視，但不同療法間的藥理藥效存在差異，故如何有效提高患者的療效具有重要的臨床價值[11-13]。

有研究顯示，甲氨蝶呤是臨床上較為常用的免疫類藥物，具有調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)功能的作用，硫酸羥氯喹則是一種抗免疫反應(yīng)藥物，具有抑制機體自身免疫反應(yīng)的作用，二者已被廣泛應(yīng)用于多種自身免疫性疾病的治療中，且具有良好的臨床療效[14-16]。研究認(rèn)為,干燥綜合征屬于“燥痹”“瘀毒”等范疇，由燥邪損傷氣血津液致陰津損耗、瘀血痹阻、脈絡(luò)不通，使機體臟腑失養(yǎng)或受累及所致，對癥以活血化瘀、清熱解毒方可治愈之[17-19]。也有相關(guān)研究顯示，活血解毒方具有疏肝理氣、清熱祛燥、化瘀排毒之功效，主治瘀血阻滯、日久化熱之證[20-21]。

對此，本研究通過給予老年患者活血解毒方治療，發(fā)現(xiàn)活血解毒組患者治療后血漿中D-D、FIB、TT、APTT、PT水平和血漿中Ig-A、Ig-G、Ig-M水平及p65、p50、IκBα、CRP、ESR水平明顯低于甲氨氯喹組，表明活血解毒方可有效抑制老年原發(fā)性干燥綜合征患者NF-κB信號通路的活化，改善患者的高凝狀態(tài)，可有效調(diào)節(jié)機體的免疫功能。本研究常規(guī)治療中，甲氨蝶呤和硫酸羥氯喹可通過其調(diào)節(jié)機體免疫功能的作用，進(jìn)而有效抑制T、B淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性，繼而減少免疫球蛋白等免疫活性因子的合成和分泌來發(fā)揮抗自身免疫反應(yīng)的作用，從而緩解和控制患者的病情?；钛舛痉街猩攸S、丹參、石斛、雞血藤、麥門冬、玄參、太子參、連翹、川芎、南沙參、當(dāng)歸、北沙參、甘草，丹參、雞血藤等具有益氣養(yǎng)血、活血化瘀之功效，麥門冬、玄參等具有養(yǎng)陰生津、除煩止渴之功效，玄參、連翹等具有解毒涼血、清熱祛燥之功效，生地黃、石斛等具有扶正固本、滋陰生津之功效，當(dāng)歸、北沙參等具有益氣健脾、生津滋腎之功效，甘草溫和解毒，可調(diào)和諸藥之藥性，共奏清熱解毒、活血化瘀、扶正固本、通脈排毒之功效，可有效疏通機體瘀滯之脈絡(luò)，祛除體內(nèi)郁積之燥邪，通行臟腑中凝聚之氣血，調(diào)理全身失衡之陰陽，進(jìn)而使血氣重新暢通于全身而滋潤全身，并通解全身之瘀血痹阻、痰凝結(jié)聚，使陰陽復(fù)衡，進(jìn)而解除原發(fā)性干燥綜合征之“燥”“煩”“痹”“瘀”“毒”之癥，從而提高患者的治療療效。而于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，活血解毒方能通過其清熱解毒、扶正固本之功效，可有效增強免疫細(xì)胞的自身調(diào)節(jié)功能，使其減少對機體組織所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，進(jìn)而緩解機體自身免疫性反應(yīng)，同時通過其活血化瘀、通脈排毒之功效，可有效改善機體的血液循環(huán)，降低血液的黏滯，進(jìn)而調(diào)節(jié)機體的凝血功能，同時通過抑制NF-κB信號通路的活化，進(jìn)而抑制該通路所介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷、血小板聚集等，從而破壞其細(xì)胞因子-炎癥-凝血網(wǎng)絡(luò)來緩解機體的高凝狀態(tài)，有利于改善腺體的血供和促進(jìn)腺體分泌，從而提高患者的治療療效。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)活血解毒組患者治療后1、3、6個月的Schirmer試驗結(jié)果和唾液流率明顯高于甲氨氯喹組，二者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率基本相同，表明活血解毒方治療可有效進(jìn)一步緩解患者眼干和口干的癥狀，且具有良好的安全性；這可能是由于活血解毒方有效調(diào)節(jié)了患者機體的免疫系統(tǒng)，使后者逐漸恢復(fù)原有正常的免疫功能，進(jìn)而減少后者對自身組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)從而緩解患者的自身免疫性臨床癥狀，同時還可通過改善機體的高凝狀態(tài)和腺體的血供，進(jìn)而使腺體逐漸恢復(fù)原有的新陳代謝,再次恢復(fù)正常的分泌功能，從而解除患者眼干和口干等腺體功能障礙所致的癥狀，同時該方遵從藥理藥效調(diào)和之理調(diào)配而成，在遵從藥物用法用量條件下，并無增加患者不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。

綜上所述，活血解毒方可有效抑制老年原發(fā)性干燥綜合征患者NF-κB信號通路的活化，改善患者的高凝狀態(tài)，有利于減少對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，同時可有效調(diào)節(jié)機體的免疫功能，有利于進(jìn)一步緩解患者眼干和口干的癥狀，且具有良好的安全性，值得臨床進(jìn)一步推廣。

[1] 魏紅領(lǐng),李展宗,李雅芳.玻璃酸鈉滴眼液治療干眼臨床隨機對照試驗的Meta分析[J].中華實驗眼科雜志,2013,31(5):496-450.

[2] Quartuccio L,Salvin S,Fabris M,et al.BLyS upregulation in Sjogren’s syndrome associated with lymphoproliferative disorders,higher ESSDAI score and B-cell clonal expansion in the salivary glands[J].Rheumatology(Oxford),2013,52(2):276-281.

[3] 史云暉,柳洋,韋尼,等.活血解毒方對干燥綜合征小鼠干擾素-γ、B細(xì)胞活化因子及其受體的干預(yù)作用研究[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2016,9(1):20-24.

[4] 胡旭君,宋欣偉.雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤對干燥綜合征NOD小鼠治療作用及TNF-α、IL-1β、AQP-5的表達(dá)[J].中華中醫(yī)藥雜志,2014,29(7):2362-2366.

[5] Yamamura Y,Motegi K,Kani K,et al.TNF-α inhibits aquaporin 5 expression in human salivary gland acinar cells via suppression of histone H4 acetylation[J].Cell Mol Med,2012,16(8):1766-1775.

[6] Jensen DH,Oliveri RS,Trojahn Kzlle SF,et al.Mesemchymal stem cell therapy for salivary gland dysfunction and xerostomia: a systematic review of preclinical studies[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol,2014,117(3):335-342.

[7] 方偉英,胡竹元,杜紅衛(wèi),等.唾液腺核素動態(tài)顯象評估益陰活血湯治療原發(fā)性干燥綜合征的臨床研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2015,33(9):2256-2260.

[8] Jonsson MV,Theander E,Jonssen R.Predictors for the development of non-Hodgkin lymphoma in primary Sjogren’s syndrome[J].La Presse Medicale,2012,41(9):511-516.

[9] Alunno A,Montanucci P,Bistoni O,et al.In vitro immtmomodulatory effects of microencapsulated umbilical cord Wharton jelly-derived mesenchymal stem cells in primary Sj6gren's syndrome[J].Rhenmatology (Oxford),2015,54(1):163-168.

[10] 呂紅梅,苑光軍,姜醒,等.石斛合劑對干燥綜合征小鼠的治療效果及對血漿cAMP的影響[J].中醫(yī)藥信息,2016,33(2):41-43.

[11] 鐘琴,曹躍朋,劉正奇,等.白芍總苷對于燥綜合征模型小鼠飲水量和唾液量及T細(xì)胞亞群的影響[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2013,2(11):39-41.

[12] Khalili S,Faustman DL,Liu Y,et al.Treatment for salivary gland hypofunction at both initial and advanced stages of Sj6gren-like disease: a comparative study of bone marrow therapy versus spleen cell therapy with a 1-year monitoring period[J].Cytotherapy,2014,16(3):412-423.

[13] Moriyama M,Hayashida JN,Toyoshima T,et al.Cytokine/chemokine profiles contribute to understanding the pathogenesis and diagnosis of primary Sjsgren’s syndrome[J].Clin Exp Immunol,2012,169(1):17-26.

[14] 霍月紅,許珂,趙文鵬,等.甲氨蝶呤聯(lián)合4-氫過氧環(huán)磷酰胺對干燥綜合征患者單個核細(xì)胞的作用[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2011,5(3):173-178.

[15] Mekinian A,Ravaud P,Larroche C.Rituximab in central nervous system manifestations of patients with primary Sjogren's syndrome:Results from the AIR registry[J].Clin ExP Rheumatol,2012,30(2):208-212.

[16] 楊佳,劉健,張金山,等.新風(fēng)膠囊對干燥綜合征大鼠IL-10、TNF-α、IL-17表達(dá)的影響[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,7(3):206-209.

[17] 張華東,趙瑞英,李晶,等.路氏潤燥湯聯(lián)合針刺療法治療原發(fā)性干燥綜合征眼干癥狀106例增效研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2016,5(6):8-10.

[18] 孫麗英,秦鵬飛,張亮,等.增液湯對干燥綜合征模型鼠血清腫瘤壞死因子-α和白介素-1β的影響[J].西部中醫(yī)藥,2015,28(2):13-15.

[19] 葛琳,張華東,姜泉,等.路氏滋燥湯對干燥綜合征小鼠頜下腺細(xì)胞因子IFN-γ、IL-10的影響[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,6(1):28-30.

[20] 錢荔,侯秀娟,劉小平,等.活血解毒方干預(yù)NOD小鼠自發(fā)性干燥綜合征的機制研究[J].北京中醫(yī)藥,2014,33(6):467-469.

[21] 韋尼,丁明輝,朱躍蘭.活血解毒方治療干燥綜合征眼干燥癥臨床觀察[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2016,5(4):14-17.