桂炎香，李青松，莫利娟，趙黎，張斌

1 紫外光核黃素膠原交聯(lián)技術(shù)的概述

紫外光核黃素膠原交聯(lián)技術(shù) （Collagen cross-linking，CXL）是以核黃素為光敏劑，應(yīng)用紫外線進(jìn)行局部照射，介導(dǎo)膠原纖維相互交聯(lián)，提高機械硬度和生物力學(xué)穩(wěn)定性，從而阻止圓錐角膜等擴(kuò)張性角膜疾病的一種新的治療方法[1]。1997年Spoerl[2]率先報道了CXL在臨床方面的應(yīng)用。Wollensak等[3]在2003年使用CXL治療圓錐角膜，研究表明患者散光減少，視力提高，且對角膜內(nèi)皮細(xì)胞、晶狀體、眼壓等均無明顯影響，開啟了其在圓錐角膜的應(yīng)用；目前CXL在眼表疾病中的應(yīng)用也日漸廣泛，成為新的研究熱點。

1.1 CXL的分類

CXL分為常規(guī)交聯(lián)技術(shù)、快速交聯(lián)技術(shù)、跨上皮交聯(lián)技術(shù)。常規(guī)交聯(lián)技術(shù)是用紫外光照射前去除局部治療區(qū)角膜上皮，通過降低角膜曲率及屈光度來治療圓錐角膜。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)其可能會產(chǎn)生一定的并發(fā)癥，如感染、術(shù)后疼痛及haze形成等；快速交聯(lián)技術(shù)是通過提高術(shù)中紫外光的照射能量，來減少手術(shù)時間的一種新型交聯(lián)方法，術(shù)后效果和恢復(fù)情況與常規(guī)交聯(lián)技術(shù)相近，目前尚處于探索過程；跨上皮膠原交聯(lián)技術(shù)是保留角膜基質(zhì)，減少術(shù)后疼痛和感染的風(fēng)險，且療效好恢復(fù)快，因此有可能更適宜一些角膜厚度偏薄的患者[4-6]。

1.2 CXL的原理

CXL是應(yīng)用光化學(xué)原理，以核黃素為光敏劑先浸潤治療部位，再用紫外光照射，介導(dǎo)膠原纖維相互交聯(lián)，改變其水合作用，增加膠原纖維的機械強度及生物學(xué)穩(wěn)定性，使膠原纖維增粗，并增強對各種蛋白酶的抵抗力以減少酶的降解，從而阻止圓錐角膜等眼表疾病的進(jìn)展[3]。而選擇核黃素作為光敏劑主要有以下幾個原因，首先，核黃素自身屬性有微溶于水，穩(wěn)定于中性或酸性溶液中。其次，作為光敏劑，核黃素在紫外光照下可引起其不可逆的分解，從而誘導(dǎo)膠原纖維交聯(lián)。第三，核黃素在波長為370 nm紫外線達(dá)吸收高峰，可減少對眼表及眼底的損害，因此也提示CXL應(yīng)用于厚度大于400 um的角膜時較安全[7]。

1.3 CXL的適應(yīng)癥與禁忌證

CXL從最初的治療圓錐角膜，發(fā)展至今其技術(shù)方法和適應(yīng)證都得到了提高，逐漸推廣于LASIK術(shù)后角膜擴(kuò)張、角膜水腫、角膜潰瘍、角膜變性、高度近視等疾病。CXL的禁忌證是術(shù)眼角膜厚度小于400um，角膜曲率小于60D[7]。而Hafezi[8]等采用術(shù)前用核黃素滴眼使角膜厚度大于400 um，且20例患者應(yīng)用CXL治療后無明顯并發(fā)癥，該研究提示我們，對于角膜厚度小于400 um的患者，可通過增加角膜厚度來擴(kuò)大治療的適應(yīng)范圍。當(dāng)然，CXL作為新技術(shù)仍需要長期的實驗研究與臨床觀察以進(jìn)一步明確其適應(yīng)證、禁忌證及遠(yuǎn)期效果。

2 CXL在眼表疾病中的應(yīng)用

CXL最初在圓錐角膜應(yīng)用，如今在眼表疾病中的應(yīng)用也日漸廣泛并逐漸推廣。其中眼表疾病泛指由1980年Nelson[9]提出的損害角結(jié)膜眼表正常結(jié)構(gòu)與功能的疾病。

2.1 圓錐角膜

圓錐角膜是一種表現(xiàn)為局部角膜圓錐樣突起，伴突起區(qū)角膜基質(zhì)變薄一種先天性疾病[9]。繼2003年Wollensak[3]等首先進(jìn)行了CXL的臨床試驗，結(jié)果表明部分患者視力提高。近年來對CXL的應(yīng)用越來越廣，KobashiH[10]對289眼CXL術(shù)后的效果進(jìn)行評價，分為圓錐角膜CXL治療組和隨機對照組，進(jìn)行了為期1年的質(zhì)量評價，結(jié)果參數(shù)包括角膜厚度最薄處、矯正視力（corrected visual acuity，CVA）、裸眼視力（uncorrected visual acuity，UCVA）、最大曲率（Keratometry，K）、球面和柱面折射率，發(fā)現(xiàn)除了角膜厚度和柱面折射率變化無顯著性差異外，其他均有明顯改善。McAnena L[11]等通過對平均年齡為15.25歲的490只眼進(jìn)行1年的追蹤研究，發(fā)現(xiàn)CXL治療圓錐角膜在18歲或以下患者中的效果比成年患者更佳，其UCVA、CVA、最大K值、中央角膜厚度和內(nèi)皮細(xì)胞密度均有顯著改善，延緩了圓錐角膜的進(jìn)展。Sykakis E[12]在澳大利亞、英國和美國進(jìn)行了三項隨機對照試驗，對225只眼進(jìn)行為期2年的分析，表明CXL對于阻止圓錐角膜進(jìn)展是一種安全有效的治療方法，其不良反應(yīng)少，僅有3名受試者出現(xiàn)了角膜水腫、前房炎癥反應(yīng)、復(fù)發(fā)性角膜糜爛。Tian[13]研究也發(fā)現(xiàn)CXL可有效延緩圓錐角膜的進(jìn)展，且中央角膜治療效果比旁中央角膜治療效果更佳。圓錐角膜作為目前CXL在眼表疾病中應(yīng)用最廣泛的疾病之一，其療效在臨床上已得到廣泛的證實，但對于拓展應(yīng)用與減少不良反應(yīng)，我們?nèi)孕柽M(jìn)一步的探索。

2.2 準(zhǔn)分子激光(Laser Assisted In situ Keratomileusis，LASIK)術(shù)后角膜擴(kuò)張

LASIK術(shù)后角膜擴(kuò)張可能是因為角膜生物機械力度的降低而導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥。Yildirim A[14]等研究14名擴(kuò)張術(shù)后患者的20只眼，平均年齡為34.8歲，主要測試指標(biāo)為CDVA、CVA、球面和柱面折射率和K值，結(jié)果顯示CVA顯著提高，從0.78±0.61到0.53±0.36；雖然平均球面折射率沒有顯

著差異，但平均柱面折射率顯著下降；最大的K值從46±4.4D下降到45.6±3.8D，在最后一次訪問中最大K值降低（≥1D）5眼，15眼保持穩(wěn)定，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。通過42個月隨訪表明CXL產(chǎn)生對LASIK術(shù)后角膜擴(kuò)張不僅無明顯副作用并且可長期穩(wěn)定。Marino GK[15]的研究共納入了24名患者的40只眼，平均年齡為33.8±7.5歲，主要觀察指標(biāo)為UCVA、CVA、角膜中央厚度、角膜地形圖和內(nèi)皮細(xì)胞密度，且這些參數(shù)在基線和6個月、1年和2年隨訪時進(jìn)行了評估，經(jīng)過CXL治療后，所有參數(shù)均呈現(xiàn)穩(wěn)定，沒有任何進(jìn)一步進(jìn)展的跡象，此研究再次證明CXL治療LASIK術(shù)后角膜擴(kuò)張是安全有效的。Randleman等[16]研究發(fā)現(xiàn)CXL對豬眼LASIK術(shù)后的生物力學(xué)穩(wěn)定性及角膜厚度具有促進(jìn)作用。但仍需進(jìn)一步大數(shù)據(jù)研究其對LASIK術(shù)后屈光狀態(tài)的影響，尤其是有無并發(fā)癥仍值得注意。

2.3 其他角膜疾病

2.3.1 角膜水腫 Jouve等[17]使用CXL治療圓錐角膜，結(jié)果顯示患眼角膜水腫減輕，視力下降得到控制。Stock[18]等研究了一名孕期急性角膜水腫的病例，經(jīng)過CXL治療后其病情延緩，水腫減退，角膜地形圖顯示改善，且在20個月的隨訪期無明顯并發(fā)癥。Krueger[19]利用CXL治療大泡性角膜病變3例，3 d后患者角膜變薄，視力提高，自覺癥狀好轉(zhuǎn)，角膜上皮均愈合；但繼續(xù)觀察8個月后治療效果差別不大。因此CXL對于角膜水腫的治療遠(yuǎn)期效果還需更長期的隨訪觀察。

2.3.2 角膜潰瘍 通常是由于角膜上皮細(xì)胞的損傷、脫落、合并感染、患者自身疾病等因素導(dǎo)致的炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，通過CXL治療，角膜厚度得到改善，同時紫外光和核黃素本身也具有殺菌作用[20]。Muller[21]研究證實應(yīng)用CXL可以減少各種酶的降解，對治療角膜潰瘍有效。Makdoumi[22]對角膜潰瘍患者進(jìn)行CXL治療，研究結(jié)果表明病情得到延緩，癥狀改善，角膜上皮細(xì)胞愈合，無明顯并發(fā)癥。吳護(hù)平等[23]使用CXL聯(lián)合藥物治療19例細(xì)菌性角膜炎，術(shù)后1周，18例患者病情稍有好轉(zhuǎn)；術(shù)后1個月，18例患者明顯好轉(zhuǎn)；術(shù)后2個月，17例患者潰瘍愈合；術(shù)后平均隨訪6個月均無復(fù)發(fā)。以上研究均表明，利用CXL對角膜潰瘍的治療有效，但預(yù)后及推廣應(yīng)用仍需更深入的探討。

2.3.3 角膜變性 Spadea等[24]用CXL治療邊緣性角膜變性患者，研究顯示治療14 d后照射過的角膜上皮細(xì)胞再生，治療3個月后最佳矯正視力由0.1提高至0.3，角膜地形圖明顯改善，角膜變薄，隨訪1年患者視力穩(wěn)定，未發(fā)生并發(fā)癥。Bikbov MM[25]等隨訪CXL術(shù)后16眼12個月，結(jié)果顯示1個月后，裸眼最佳矯正視力輕微下降，從0.08±0.03到0.06±0.02，而角膜的參數(shù)、平均屈光度，角膜厚度變化不明顯；通過3個月的隨訪，裸眼視力及最佳矯正視力提高到0.1±0.07和0.52±0.1，角膜的屈光度及角膜散光減少到 46.8±2.7 D和5.1±1.3 D，中央角膜厚度平均減少29 um；6個月后平均視力0.58±0.13，角膜屈力下降至45.7±1.6 D，角膜散光降至4.8±1.5 D；1年后，觀察指標(biāo)基本維持穩(wěn)定。雖然上述實驗中未照射的角膜干細(xì)胞沒有受到損傷，但CXL在照射過程中如何實現(xiàn)對角膜緣部位的保護(hù)及其遠(yuǎn)期效果有待研究。

2.4 鞏膜疾病

鞏膜生物韌性的減弱和變薄是進(jìn)展性近視發(fā)病的主要因素，我們常說的高度近視多指度數(shù)高于6.0 D的屈光不正[26]。2004年Wollensak等[27]最早提出運用CXL治療病理性近視，開辟了CXL在眼科治療的新領(lǐng)域。Elsheik等[28]研究表明CXL可以治療高度近視，將鞏膜后極部作為主要靶點，因其生物韌性變薄、膠原直徑減少、伸展性增加，通過增加鞏膜生物硬度，可阻止近視的進(jìn)展。張亞麗等[29]研究中分別對8只豬眼、8只成人眼以及8只兔眼進(jìn)行CXL治療，結(jié)果表明CXL不僅可以提高鞏膜生物力學(xué)性能，而且因物種、照射能量不同，交聯(lián)效果也不同；人鞏膜生物力學(xué)性能最高，其次是豬鞏膜，最后為兔鞏膜；CXL的最佳照射時間是40 min，但手術(shù)中需暴露鞏膜，可能對視網(wǎng)膜有一定的損害，影響輻射面積。

3 CXL的聯(lián)合應(yīng)用

CXL在眼表疾病中的應(yīng)用也日益廣泛，近年來研究者開始探討其聯(lián)合應(yīng)用的進(jìn)展以進(jìn)一步尋找新的突破點。

3.1 基質(zhì)環(huán)植入

角膜基質(zhì)環(huán)(intrastromal corneal ring segments，ICRS)是近年廣泛應(yīng)用于圓錐角膜可調(diào)可逆的手術(shù)方法。Colin等[30]首次報道了CXL聯(lián)合ICRS植入治療圓錐角膜，研究顯示患者角膜曲率降低，視力提高，更證實CXL聯(lián)合ICRS植入術(shù)效果優(yōu)于單純運用ICRS植入術(shù)的效果，患者視力和角膜地形圖均有所改善。Park[31]及Bedi[32]的研究也發(fā)現(xiàn)CXL聯(lián)合ICRS植入更安全更快更精確，患者得到更好的視覺效果，角膜得到穩(wěn)定，從而限制了病情的進(jìn)展。相信在未來ICRS的應(yīng)用進(jìn)展值得期待。

3.2 飛秒激光

飛秒激光技術(shù)近年來逐漸成為醫(yī)學(xué)各個領(lǐng)域應(yīng)用的熱點，而CXL聯(lián)合飛秒激光是通過激光將核黃素注入角膜基質(zhì)形成一個囊袋，再進(jìn)行CXL的先進(jìn)技術(shù)手段，不僅避免去除角膜上皮的疼痛，交聯(lián)效果也更佳[4]。Ibrahim[33]研究CXL聯(lián)合飛秒激光治療160只眼，對視覺敏銳度、最佳矯正視力、等效球鏡、角膜曲率、角膜厚度在術(shù)后1周、1個月、3個月、6個月進(jìn)行隨訪，證實能改善視力、等效球鏡及角膜曲率，是安全有效的。Dong等[34]的研究顯示飛秒激光聯(lián)合跨上皮膠原交聯(lián)法較經(jīng)典方法恢復(fù)更快更舒適更安全。不過作為一項新技術(shù)，其遠(yuǎn)期療效及安全性我們?nèi)蕴幱谔剿麟A段。

3.3 促滲劑

CXL聯(lián)合促滲劑能避免上皮細(xì)胞的刮除，但其分布局限且交聯(lián)效應(yīng)不強，更適合在角膜厚度小于400 um的患者。Filippello M等[35]對20例圓錐角膜患眼進(jìn)行跨上皮CXL，結(jié)果術(shù)眼角膜地形圖顯示有改善，視力提高，角膜厚度由100 um升至180 um，較對照組相關(guān)指標(biāo)得到改善，圓錐角膜病情進(jìn)展得到控制，這為今后拓寬應(yīng)用范圍提供新的經(jīng)驗與思路，譬如可以應(yīng)用于角膜厚度較低及年紀(jì)較小的患者。

3.4 羊膜移植

羊膜結(jié)構(gòu)類似于人眼結(jié)膜結(jié)構(gòu)，是胎盤的最內(nèi)層，光滑有彈性，可有促進(jìn)上皮生長，減輕炎癥，抑制瘢痕等效果，在眼表疾病中有廣泛臨床應(yīng)用。Spoerl等[36]的動物實驗和臨床實驗通過CXL對羊膜作用的研究，結(jié)果顯示，經(jīng)過處理過的羊膜韌性和生物學(xué)穩(wěn)定性增強，眼表得到恢復(fù)且無明顯并發(fā)癥。因此CXL聯(lián)合羊膜移植的應(yīng)用不僅為眼表疾病提供新的方案，還為今后眼科疾病的診治提供新的思路。但是否具有進(jìn)一步推廣使用的價值，仍需要進(jìn)一步研究來證實。

3.5 京尼平等中藥

京尼平是中藥梔子的產(chǎn)物，更是一種天然生物交聯(lián)劑，可以抗鞏膜變形，使膠原纖維增粗加固，以防止病情進(jìn)展。劉太祥等[37]用CXL聯(lián)合京尼平治療兔大泡性角膜病變，發(fā)現(xiàn)角膜膠原纖維排列更為緊密，水腫減輕，疼痛緩解，且未見明顯并發(fā)癥。朱小敏等[38]的研究也證實了京尼平具有刺激性低、對角膜基質(zhì)及內(nèi)皮細(xì)胞無明顯損傷的優(yōu)點。當(dāng)然，為進(jìn)一步證實京尼平的有效性和安全性，需進(jìn)一步的研究，其聯(lián)合CXL在角膜擴(kuò)張、水腫、損傷等眼表疾病應(yīng)用中具有較大潛能。

4 面臨的挑戰(zhàn)與并發(fā)癥

目前CXL已成為治療圓錐角膜的有效方法之一，也因其安全、有效、簡便的優(yōu)勢有望在眼科疾病進(jìn)一步推廣，但仍有較多問題需要進(jìn)一步研究：首先，盡管CXL是安全的，但感染、術(shù)后疼痛及haze形成問題值得更深入的探討，如術(shù)中角膜脫水變薄、術(shù)中角膜內(nèi)皮損傷、術(shù)后疼痛、術(shù)后感染、對眼壓、晶狀體及視網(wǎng)膜的影響等都是我們要預(yù)防的問題[39]。其次，設(shè)備的價格問題、不適用于光過敏體質(zhì)患者、角膜厚度小于400 um的使用范圍等問題需要進(jìn)一步改進(jìn)。第三，CXL在具體疾病中的作用機制尚不完全清楚，仍需要我們進(jìn)一步的進(jìn)行臨床觀察與實驗研究。

綜上所述，隨著近年來對CXL的研究深入，目前對角膜病變、鞏膜疾病等的應(yīng)用也已初顯療效。這不僅是角膜疾病，更是眼表疾病甚至眼科疾病的一個新突破，其應(yīng)用前景值得期待，包括縮短治療時間、提高核黃素滲透效率、使用不同于核黃素的新試劑、拓寬應(yīng)用的角膜厚度范圍、利用不同紫外燈照射能量探索一個效果最佳副作用最小的能量等都有望成為新的研究熱點，因此這項技術(shù)值得不懈的實驗研究和臨床觀察以進(jìn)一步推廣與應(yīng)用。

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