雨 田 時(shí) 政 程麗佳 鄒 亮 郭曉恒

成都大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川成都 610106

隨著技術(shù)手段的不斷進(jìn)步，當(dāng)今生物醫(yī)藥正向微觀化發(fā)展， 龐大的數(shù)據(jù)信息已成為擺在教學(xué)科研面前的海量資源和巨大考驗(yàn)。近年來，信息技術(shù)和互聯(lián)網(wǎng)的快速發(fā)展，推動了醫(yī)藥衛(wèi)生教育模式的改革[1-2]。隨著大數(shù)據(jù)概念的提出，藥學(xué)教育正經(jīng)歷著從固定講義式教學(xué)向發(fā)散型網(wǎng)絡(luò)大數(shù)據(jù)式教學(xué)轉(zhuǎn)型。醫(yī)藥大數(shù)據(jù)概念的提出和發(fā)展，使藥物化學(xué)與多學(xué)科的交叉不斷深入，同時(shí)對該課程的教學(xué)和人才培養(yǎng)方式也提出了更高的要求[3]。因此，探索全新的教學(xué)模式，拓寬知識領(lǐng)域，引入最新研究動態(tài)，使學(xué)生在基礎(chǔ)理論學(xué)習(xí)之余，能充分法規(guī)主動性、創(chuàng)造性思維，積極思考，是藥學(xué)人才培養(yǎng)的重大任務(wù)和挑戰(zhàn)。本研究基于藥學(xué)大數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，從課堂教學(xué)內(nèi)容、課程模式、教學(xué)手段和學(xué)術(shù)延伸等四個(gè)方面對大數(shù)據(jù)時(shí)代背景下高校藥物化學(xué)教學(xué)體系的改革及構(gòu)建進(jìn)行了探討。

1 教學(xué)內(nèi)容改革

藥物化學(xué)（medicinal chemistry）是以化學(xué)和生物科學(xué)為基礎(chǔ)，研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效活性的一門藥學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科。其研究內(nèi)容涵蓋了藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系、體內(nèi)過程、化學(xué)合成、結(jié)構(gòu)修飾及先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。藥物化學(xué)是基于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，研究化學(xué)合成方法、代謝途徑，進(jìn)而闡明藥物的構(gòu)效關(guān)系以及藥物作用機(jī)制的一門綜合性學(xué)科。本學(xué)科與化學(xué)學(xué)科和生命科學(xué)互相交叉滲透，緊密聯(lián)系，是藥學(xué)領(lǐng)域中重要的帶頭學(xué)科[4]。此外，藥物化學(xué)課程是藥學(xué)、制藥工程、藥物分析等專業(yè)的必修課，也是藥理學(xué)、藥劑學(xué)、藥物分析等課程的基礎(chǔ)，因此，藥物化學(xué)教學(xué)對于藥學(xué)專業(yè)人才培養(yǎng)具有極其重要的意義。

藥物化學(xué)的發(fā)展歷程，大致經(jīng)歷了發(fā)現(xiàn)-發(fā)展-創(chuàng)新三個(gè)階段。19世紀(jì)末，隨著化學(xué)工業(yè)的興起，誕生了化學(xué)治療的概念，這成為下世紀(jì)初化學(xué)藥物合成和發(fā)展的重要基礎(chǔ)。20世紀(jì)30年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了百浪多息和磺胺，隨后闡明了磺胺的構(gòu)效關(guān)系，并合成了一系列磺胺類化學(xué)治療藥物，成為藥物化學(xué)發(fā)展史上的一個(gè)重要里程碑。20世紀(jì)上半葉，科學(xué)家從青霉菌中發(fā)現(xiàn)了具有抗菌活性的次生代謝產(chǎn)物-青霉素，并對其理化性質(zhì)和構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了深入研究，并針對天然青霉素不穩(wěn)定、抗菌譜窄和易過敏等缺點(diǎn)，合成了一系列可口服、廣譜β內(nèi)酰胺類抗生素?；瘜W(xué)治療藥的涵義也逐漸擴(kuò)大，從單純的細(xì)菌性感染，拓寬到病毒、微生物、支原體等引起的感染性疾病。隨著Woods Fildes抗代謝學(xué)說的建立，抗菌藥的作用機(jī)制得到了進(jìn)一步的闡明。各類藥物的藥效關(guān)系研究廣泛的開展了起來，這為先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展提供了重要的理論依據(jù)。接下來近半個(gè)世紀(jì)的時(shí)間，科學(xué)家們逐漸改變了新藥發(fā)現(xiàn)的方法，由最初的利用藥效基團(tuán)和基本結(jié)構(gòu)最為篩選依據(jù)，轉(zhuǎn)變?yōu)槔们八帲≒rodrug）獲得低毒高效的先導(dǎo)化合物[5]。如今隨著生命科學(xué)和信息技術(shù)的高速發(fā)展，以及組合化學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和完善，大量的化合物相關(guān)數(shù)據(jù)庫已經(jīng)建立并逐步完善，提高了高通量篩選的可行性，這對先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和新藥研發(fā)的創(chuàng)新都具有重大意義。

綜觀藥物化學(xué)的發(fā)展歷程，可以看出藥學(xué)發(fā)展目前已進(jìn)入藥物自主創(chuàng)新時(shí)代[6]，這也對相應(yīng)的學(xué)科建設(shè)提出了更新更高的要求，以適應(yīng)當(dāng)今藥學(xué)的發(fā)展趨勢。

藥物化學(xué)的教學(xué)內(nèi)容改革，主要從以下幾個(gè)方面開展：第一，重視基礎(chǔ)藥物化學(xué)的研究內(nèi)容包括了藥物的結(jié)構(gòu)類型、理化性質(zhì)、鑒別方法、體內(nèi)過程、構(gòu)效關(guān)系、合成途徑及結(jié)構(gòu)修飾等。各教學(xué)內(nèi)容板塊之間存在相互依存的遞進(jìn)關(guān)系。因此，重視基礎(chǔ)知識板塊的教學(xué)尤為重要。其中，化學(xué)結(jié)構(gòu)是藥物化學(xué)課程的重點(diǎn)難點(diǎn)，也是接下來研究藥物性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)改造等內(nèi)容的基礎(chǔ)，應(yīng)當(dāng)作為課程教學(xué)的第一環(huán)節(jié)，深入透徹的分析講解。在教學(xué)過程中，筆者大膽探索了“板塊交互式”教學(xué)方法，將化學(xué)結(jié)構(gòu)按結(jié)構(gòu)類型和性質(zhì)進(jìn)行分解，再依次結(jié)合母核和各個(gè)基團(tuán)及取代基的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，講解各結(jié)構(gòu)基團(tuán)的理化性質(zhì)、鑒別反應(yīng)，進(jìn)而引出藥效基團(tuán)，講解構(gòu)效關(guān)系及結(jié)構(gòu)修飾的原則和方法。避免學(xué)生采用死記硬背、“圖片化”的方式記憶結(jié)構(gòu)式。在學(xué)習(xí)藥物性質(zhì)和構(gòu)效關(guān)系的同時(shí)，歸納相同類型的化學(xué)基團(tuán)，有利于學(xué)生舉一反三，在今后學(xué)習(xí)具有同樣結(jié)構(gòu)特征的藥物時(shí)，能夠準(zhǔn)確快速地推測出藥物的主要性質(zhì)特點(diǎn)。第二，逼近前沿隨著組合化學(xué)、蛋白組學(xué)、生物信息學(xué)和計(jì)算化學(xué)的不斷完善發(fā)展、人類基因組計(jì)劃的完成，以及各類大型數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建，藥物化學(xué)的研究模式已經(jīng)發(fā)展為基于蛋白靶點(diǎn)的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和篩選。課程教學(xué)必須與時(shí)俱進(jìn)，在教材之外給予教學(xué)內(nèi)容學(xué)科的前沿動態(tài)和發(fā)展趨勢，將創(chuàng)新意識和藥物大數(shù)據(jù)概念與教學(xué)有機(jī)融合。目前，世界各地的研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)建立起多樣化的生物信息數(shù)據(jù)庫，這些龐大的信息體系為醫(yī)藥研發(fā)提供了強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)支持。比較有代表性的數(shù)據(jù)庫如PubChem可查詢超過800萬種化合物，很大程度上參與到了世界最大的在線分子數(shù)據(jù)表集合中；ZINC可以通過結(jié)構(gòu)、IUPAC名稱、InChl和一系運(yùn)算出的屬性，檢索超過460萬種化合物；華大基因作為全世界最大的基因組數(shù)據(jù)之一， 每天更新的基因數(shù)據(jù)達(dá)6 TB之多[7]；業(yè)界知名的PDB數(shù)據(jù)庫， 包含有近10萬條蛋白質(zhì)生物大分子的全面信息；CAS 數(shù)據(jù)庫提供了7900余萬條化合物數(shù)據(jù)，以及7000余萬條化學(xué)反應(yīng)信息。在講解藥物結(jié)構(gòu)修飾的內(nèi)容時(shí)，可引入計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（computer aided drug design）的相關(guān)知識，介紹藥物化學(xué)利用大數(shù)據(jù)，以計(jì)算化學(xué)為基礎(chǔ)，預(yù)測藥物小分子與受體蛋白之間的關(guān)系，進(jìn)行先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化[8]。其數(shù)據(jù)庫搜尋方法分為基于配體和基于受體兩類，常用的數(shù)據(jù)搜尋軟件有Catalyst、Dock、F1exX和GOLD等。第三，激發(fā)思維從大數(shù)據(jù)中挖掘藥物研發(fā)歷程，以經(jīng)典的藥物發(fā)現(xiàn)-結(jié)構(gòu)確證-構(gòu)效關(guān)系研究-結(jié)構(gòu)修飾-人工全合成（半合成）路徑為例，講解藥物化學(xué)的傳統(tǒng)研究思路和常規(guī)手段，培養(yǎng)學(xué)生系統(tǒng)的藥學(xué)思維體系，激發(fā)對于未知藥物的研發(fā)熱情。

以局部麻醉藥普魯卡因的講解為例，普魯卡因的發(fā)現(xiàn)最早源于具有局麻作用的天然提取物可卡因，但由于其有較強(qiáng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用及成癮性，從而通過構(gòu)效關(guān)系的研究，保留其結(jié)構(gòu)中麻醉有效基團(tuán)對氨基苯甲酸，進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到安全高效的局麻藥普魯卡因。通過該藥的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展歷史，向?qū)W生闡明經(jīng)典藥物發(fā)現(xiàn)的方法，說明構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)修飾在新藥發(fā)現(xiàn)過程中的重要性。又如在心血管系統(tǒng)藥物章節(jié)教學(xué)中，檢索FDA和SFDA的相關(guān)公告，了解最新獲批的藥物市場信息，以及相關(guān)靶點(diǎn)。通過傳遞藥物研發(fā)的最新信息，啟發(fā)學(xué)生的創(chuàng)造性思維，激發(fā)學(xué)習(xí)積極性，并鼓勵(lì)學(xué)生講課堂的理論知識與藥學(xué)創(chuàng)新的實(shí)踐案例結(jié)合起來，有利于培養(yǎng)學(xué)生的學(xué)習(xí)主動意識和。

2 課程模式改革

本研究嘗試采用案例反饋式教學(xué)模式，基于課程基礎(chǔ)教學(xué)的知識點(diǎn)，發(fā)動學(xué)生自主查閱文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)庫，將教材講授的內(nèi)容和實(shí)際案例、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)合起來，通過開展設(shè)計(jì)性、創(chuàng)新性、綜合性實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證案例文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的結(jié)果。例如喹諾酮類抗菌藥，在課堂講授其基本結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，將學(xué)生分成若干小組，查閱喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)改造的最新研究成果，結(jié)合理論知識，自行設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)修飾的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，獲得更加穩(wěn)定的藥物分子結(jié)構(gòu)。也可以嘗試給定確定的骨架結(jié)構(gòu)，結(jié)合文獻(xiàn)分析其理化性質(zhì)，并自行設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

3 教學(xué)手段改革

充分利用各種藥物大數(shù)據(jù)資源，結(jié)合現(xiàn)代化教學(xué)手段，將藥物化學(xué)研究的相關(guān)數(shù)據(jù)庫應(yīng)用到教學(xué)過程中。以藥物化學(xué)最常用的數(shù)據(jù)庫scifinder的使用為例，SciFinder Scholar是由美國化學(xué)文摘服務(wù)社CAS（chemical abstract service）所出版的《chemical abstract》（CA）的學(xué)術(shù)版在線數(shù)據(jù)庫，可查詢每日更新的CA數(shù)據(jù)回溯至 1907年是全世界最大、最全面的化學(xué)和科學(xué)信息數(shù)據(jù)庫，全世界約98%的化合物均被收錄。SciFinder Scholar作為《化學(xué)文摘》的網(wǎng)絡(luò)版，整合了Medline醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫和全世界近50家專利機(jī)構(gòu)的專利全文信息、內(nèi)容可以追溯至1907年。其涵蓋的了理學(xué)、醫(yī)學(xué)、工學(xué)等眾多學(xué)科領(lǐng)域的下級學(xué)科及分枝學(xué)科[9-10]。同時(shí)可通過互聯(lián)網(wǎng)直接查看1907年以來的所有期刊和專利摘要，除此之外，還可獲得六千余萬條化學(xué)物質(zhì)索引和CAS登記號。課堂教學(xué)可以充分利用電子圖書館資源，演示SciFinder Scholar的登陸方法及常用檢索途徑，然后結(jié)合教材和學(xué)科的研究前沿，讓學(xué)生利用structure search自行檢索某特定化合物的理化性質(zhì)、合成途徑、提取分離、主要反應(yīng)、衍生物制備及專利信息等一系列相關(guān)文獻(xiàn)，從而將書本上枯燥的結(jié)構(gòu)式豐富化、形象化，讓學(xué)生深入全面的了解了化學(xué)藥物從起源、結(jié)構(gòu)驗(yàn)證到人工合成以及結(jié)構(gòu)修飾的來龍去脈，幫助學(xué)生構(gòu)建完備的知識體系，對于藥物化學(xué)研究思路的奠定和學(xué)科的深化改革有著重要和積極的作用。除此之外，chemblink、zink、drugbank 等數(shù)據(jù)庫也可以結(jié)合教學(xué)案例讓學(xué)生進(jìn)行課外實(shí)踐，從而熟悉不同數(shù)據(jù)庫的使用方法及數(shù)據(jù)特色，逐步掌握化合物大數(shù)據(jù)的收集、歸類和分析方法，并能利用多個(gè)數(shù)據(jù)庫資源實(shí)現(xiàn)信息互補(bǔ)[11-12]。

4 學(xué)術(shù)延伸

縱觀當(dāng)前新藥研發(fā)現(xiàn)狀，大數(shù)據(jù)正將其觸角延伸到制藥企業(yè)的研究和開發(fā)部門。藥物化學(xué)作為藥學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科，涵括了重要的藥學(xué)理論和實(shí)踐方法，在新藥研發(fā)領(lǐng)域發(fā)揮著不可替代的作用[13]。藥物化學(xué)的教學(xué)也應(yīng)當(dāng)密切結(jié)合行業(yè)動向，從課堂拓展到藥物研發(fā)市場。教學(xué)過程應(yīng)當(dāng)引入世界知名制藥企業(yè)的新藥研發(fā)案例，啟發(fā)學(xué)生尋找大數(shù)據(jù)在新藥研發(fā)中的線索。

綜上所述，大數(shù)據(jù)背景下的藥物化學(xué)課程改革，應(yīng)當(dāng)在秉承傳統(tǒng)藥學(xué)教育特色的基礎(chǔ)上，充分利用網(wǎng)絡(luò)大數(shù)據(jù)資源，積極探索與現(xiàn)今藥學(xué)領(lǐng)域發(fā)展高度契合的教學(xué)模式[14]。大膽進(jìn)行課程體系構(gòu)建和實(shí)踐。將學(xué)以致用作為本課程教學(xué)目標(biāo)的最高綱領(lǐng)[15]，抓住機(jī)遇，打造創(chuàng)新型教學(xué)模式，培養(yǎng)出更多適應(yīng)于信息社會的高素質(zhì)藥學(xué)人才。

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