金亦涵 綜述 金保方 審校

1. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院生殖中心（江蘇南京 210009）; 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合男科

男性性功能障礙（MSD）和精子異常是臨床上常見的男科疾病，嚴(yán)重影響夫妻性生活的質(zhì)量和家庭和諧。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎藏精，主生殖”，“腎者作強(qiáng)之官，伎巧出焉”，因此，中醫(yī)補(bǔ)腎法是治療MSD和精子異常的基本治法。養(yǎng)精膠囊[由南京軍區(qū)南京總醫(yī)院制劑科生產(chǎn)提供，院內(nèi)批準(zhǔn)文號為：院臨（2004）第01002號]是根據(jù)“腎藏精”理論，秉承“陰成形，陽化氣”的理念設(shè)計(jì)而成，由淫羊藿、熟地、生黃芪、黃精、紫河車、當(dāng)歸等中藥組成。方中淫羊藿有益腎助陽之功，熟地黃甘溫質(zhì)潤入腎，善滋補(bǔ)腎陰，填精益髓，為補(bǔ)腎陰之要藥，兩者合用有補(bǔ)腎填精、補(bǔ)陰益陽的作用，共為君藥；黃精補(bǔ)腎健脾，除了補(bǔ)益腎精外，更能以后天之精養(yǎng)先天之精，紫河車系血肉有情之品，能補(bǔ)腎益精，沙苑子與黃芪共用補(bǔ)氣固精，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，取精血同源、養(yǎng)血填精之功，共為臣藥；煅牡蠣收斂固精，恢復(fù)“腎藏精”的功能，且能補(bǔ)充精子生長發(fā)育所需多種微量元素，為佐藥。全方共奏補(bǔ)腎生精，補(bǔ)氣養(yǎng)血之效。前期的研究表明，養(yǎng)精膠囊能夠提高性欲，改善勃起功能和射精功能；可以提高少、弱精癥患者的精子質(zhì)量，在改善MSD和提高男性生育力方面均有良好的療效。本文旨在整理前期養(yǎng)精膠囊在男性生殖領(lǐng)域的應(yīng)用研究，現(xiàn)綜述如下。

一、養(yǎng)精膠囊治療MSD

正常的性活動包括性欲喚起→陰莖勃起→性交配→性高潮→射精。男性的性生理有賴于下丘腦-垂體-睪丸軸的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，下丘腦產(chǎn)生的促性腺激素釋放激素作用于垂體，使垂體分泌促性腺激素（GTH），GTH作用于睪丸分泌睪酮（T），而T又反饋性地作用于下丘腦和垂體。性腺軸各環(huán)節(jié)的相互調(diào)控維持了男性正常的性生理活動。而T在維持整個(gè)性生理功能中起核心作用，是男性產(chǎn)生性欲、維持勃起和促進(jìn)射精等方面的關(guān)鍵因素。MSD指在性活動的整個(gè)過程中，出現(xiàn)上述一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)異常，包括性欲低下、勃起功能障礙（ED）和不射精等多種疾病。

目前，補(bǔ)充外源性雄激素是常用治療MSD的方案之一。雖然T對維持和調(diào)節(jié)性欲和陰莖勃起至關(guān)重要，但臨床上單純補(bǔ)充外源性的雄激素對一些患者來說，往往并不能取得滿意的治療效果，而且，雄激素補(bǔ)充還存在一些禁忌證，長期用藥是否存在潛在風(fēng)險(xiǎn)也是臨床醫(yī)生和患者關(guān)注的問題。

養(yǎng)精膠囊作為一種溫和中藥制劑，在用藥的安全性大大提高的同時(shí)也能夠達(dá)到升高T的功效[1]。類固醇快速調(diào)節(jié)蛋白（StAR）調(diào)控膽固醇從線粒體外膜向線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)，是T合成過程中的關(guān)鍵物質(zhì)。Sun等[2]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)精膠囊可以上調(diào)StAR、膽固醇側(cè)鏈裂解酶（CYP11A1）和3β-羥類固醇脫氫酶（HSD3B）的表達(dá)來增加T的合成。后續(xù)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)精膠囊能促進(jìn)Leydig細(xì)胞中StAR啟動子活性，通過增強(qiáng)StAR mRNA和蛋白的表達(dá)，降低Bax和caspase-3的表達(dá)、升高Bcl-2的表達(dá)來抑制Leydig細(xì)胞凋亡，增加Leydig細(xì)胞的數(shù)量進(jìn)而提高T的合成[3]。細(xì)胞核孤生受體（Nur77）是調(diào)節(jié)許多類固醇合成酶表達(dá)的核受體，Gu等[4]研究表明養(yǎng)精膠囊促進(jìn)StAR表達(dá)并上調(diào)Leydig細(xì)胞T的合成是通過Nur77途徑介導(dǎo)的。這可能是養(yǎng)精膠囊改善勃起功能的機(jī)制之一。

課題組前期的研究發(fā)現(xiàn)，男性性功能除了受中樞、外周神經(jīng)，陰莖平滑肌張力和內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控外，精囊腺也發(fā)揮著重要的作用。將雄性大鼠的精囊腺摘除后，觀察雄鼠的爬高潛伏期、插入潛伏期等發(fā)現(xiàn)摘除精囊腺的雄鼠性功能明顯降低[5]。在MR成像下觀察性功能障礙和性功能正常的男性精囊的寬度發(fā)現(xiàn)，精囊的分泌功能和性功能有著十分密切的關(guān)系[6]。養(yǎng)精膠囊除了能增加血清中的T含量以外，還能通過促進(jìn)精囊腺的分泌來提高男性性功能。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)養(yǎng)精膠囊可以明顯增加老年大鼠的精囊質(zhì)量以及精囊液的分泌量。進(jìn)一步研究證實(shí)，養(yǎng)精膠囊是通過提高精囊內(nèi)主細(xì)胞數(shù)量和分泌功能來有效提高精囊腺的分泌[7]。另外，養(yǎng)精膠囊改善老年大鼠勃起功能，作用機(jī)制可能與抑制陰莖海綿體中磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1（P-Erk1）的表達(dá)有關(guān)[8]。

性活動是一個(gè)連貫的過程，各環(huán)節(jié)間相互影響，相互作用。多項(xiàng)研究證實(shí)養(yǎng)精膠囊對于改善男性性功能的各個(gè)環(huán)節(jié)均有著明顯的療效。研究表明，養(yǎng)精膠囊可以激發(fā)性欲和改善勃起功能[9]。周玉春等[10]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)精膠囊可以明顯改善陰莖勃起功能。金保方等[11]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)精膠囊聯(lián)合小劑量他達(dá)拉非可以有效改善功能性不射精患者的射精情況。

二、養(yǎng)精膠囊治療精子異常

隨著社會發(fā)展和生活方式的改變，男性不育癥的發(fā)病率逐年上升，精子的數(shù)量、活力和精子DNA碎片率（DFI）增高均是常見的不育因素和表現(xiàn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)弱精子癥患者服用養(yǎng)精膠囊3個(gè)月后，精液量、精子密度、前向運(yùn)動精子數(shù)量均明顯高于治療前，總有效率達(dá)88.68%[12]。Shen等[13]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)精膠囊可明顯提高特發(fā)性弱精子癥患者的精子活力。養(yǎng)精膠囊還可通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸功能，使無精子基因（DAZ）缺失患者產(chǎn)生精子，通過輔助生殖技術(shù)，獲得自己的后代[14]。DFI是目前用來判斷精子頭部DNA完整性的重要指標(biāo)，與精子的活力呈負(fù)相關(guān)。養(yǎng)精膠囊聯(lián)合鋅硒寶可明顯降低不育患者的DFI[15]。

對于養(yǎng)精膠囊提高精子數(shù)量及活力的機(jī)制，目前也有很多研究。黃體生成素（LH）可與Leydig細(xì)胞上的受體結(jié)合，刺激Leydig細(xì)胞合成和分泌T，提供精子生長和成熟的環(huán)境。FSH能作用于睪丸支持（Sertoli）細(xì)胞，產(chǎn)生雄激素結(jié)合蛋白（ABP），與T結(jié)合后，可維持生精小管管腔內(nèi)的T濃度，從而促進(jìn)各級生精細(xì)胞的生長發(fā)育，對于精子生成的數(shù)量和質(zhì)量均能起到調(diào)節(jié)作用。Wang等[16]研究表明，養(yǎng)精膠囊具有促進(jìn)精原細(xì)胞增殖，并通過降低caspase-3的表達(dá)水平來抑制精原細(xì)胞凋亡的作用，且呈劑量依賴性。在Zhao等[17]的研究中，用養(yǎng)精膠囊提取液處理環(huán)磷酰胺造成結(jié)構(gòu)性損傷的模型小鼠，處理后的附睪指數(shù)，精子數(shù)和精子活力以及雄激素受體的表達(dá)均顯著提高，表明養(yǎng)精膠囊可以通過抑制生精細(xì)胞的凋亡和增強(qiáng)T在精子發(fā)生中的作用來改善精子發(fā)生。Jin等[18]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)精膠囊提取液能通過PI3K/Akt通路上調(diào)POU3F1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)精原干細(xì)胞的増殖。養(yǎng)精膠囊可以改善精囊腺、附睪、前列腺等腺體的分泌，可以為精子活動提供能量，也同樣能夠解釋其對精子的影響。鄧偉民[19]研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)精膠囊可以通過提高Leydig和Sertoli細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體、一氧化氮（NO）及一氧化氮合酶（NOS）的表達(dá)來改善睪丸局部微循環(huán)，從而改善精子的發(fā)生和成熟環(huán)境來提高精子數(shù)量及活力。

養(yǎng)精膠囊在改善男性性功能和提高男性生育力方面的療效得到多方面研究證實(shí)。但鑒于中藥復(fù)方的多途徑作用特點(diǎn)，其全面的作用機(jī)制仍需要更進(jìn)一步探討。