尤傳靜 吳 強(qiáng) 丁旭鋒

1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)沭陽(yáng)附屬醫(yī)院（江蘇沭陽(yáng) 223600）2. 宜興市婦幼保健院生殖健康科

男性不育癥是男科門(mén)診的一種常見(jiàn)病和多發(fā)病，最近的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，男性不育占不育夫婦的30%左右[1]。該病病因復(fù)雜，而少弱精子癥則是造成該病的主要原因[2-4]，人體內(nèi)分泌環(huán)境的改變往往對(duì)男性精子的產(chǎn)生和成熟影響深遠(yuǎn)。糖尿病（diabetes mellitus，DM）是目前臨床最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病且無(wú)法治愈，往往會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)分泌紊亂，凡是能導(dǎo)致精子生成過(guò)程中任何一環(huán)節(jié)發(fā)生異常的因素均可以導(dǎo)致不育，國(guó)外已有諸多報(bào)道證實(shí)，糖尿病可以對(duì)嚴(yán)重降低男性精液質(zhì)量[5-7]。目前暫無(wú)針對(duì)糖尿病不育的藥物，僅是單純的降血糖治療。本文采用胰激肽原酶腸溶片聯(lián)合強(qiáng)精湯治療糖尿病不育癥，取得一定的療效，同時(shí)通過(guò)檢測(cè)患者性激素水平，闡釋其部分作用機(jī)制。

資料與方法

一、一般資料

本研究選取2015年1月至2016年12月在本科接受治療的64例男性不育癥患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各32例。兩組患者在年齡及病程方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性?；颊呔M(jìn)行常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括對(duì)患者的糖尿病知識(shí)教育、控制飲食、適當(dāng)體育鍛煉，控制血糖。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病不育癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡30至40歲,參照2型糖尿病診斷明確最少5年上的患者[8]；（2）夫妻有一年或一年以上正常性生活，在未采取避孕措施的情況下，妻子未懷孕，同時(shí)排除女方因素；（3）WHO制定少弱精子癥標(biāo)準(zhǔn)：最少兩次精液常規(guī)學(xué)檢測(cè)均提示精子密度低于20×106/mL；精子活動(dòng)力評(píng)定：A級(jí)精子活力少于25%或A級(jí)和B級(jí)精子總合活力低于50%。

三、納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合Ⅱ型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)5年以上的患者；（2）符合WHO制定少弱精子癥標(biāo)準(zhǔn)；（3）年齡在30至40歲有生育意愿者。

四、排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）不符合Ⅱ型糖尿病或者確診為Ⅱ型糖尿病不足5年的患者，不符合男性不育癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）配偶有不孕疾患造成無(wú)法生育的患者；（3）性功能障礙的患者；（4）服用抗癌、降血壓、抗生素及精神病類(lèi)藥物易對(duì)精子產(chǎn)生影響的患者；（5）外生殖器先天畸形、睪丸萎縮發(fā)育不良或隱睪、輸精管阻塞或缺如、中重度精索靜脈曲張的患者；（6）心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病的患者。

五、治療方法

治療組在原降糖治療方案的基礎(chǔ)上服用胰激肽原酶腸溶片，每天3次，每次120單位。同時(shí)服用中藥科室協(xié)定方強(qiáng)精湯治療。強(qiáng)精湯組成為：枸杞子30g、覆盆子30g、女貞子30g、菟絲子30g、黃精20g、淫羊藿20g、當(dāng)歸20g、石決明15g、珍珠母15g、龍骨15g、牡蠣15g、赤芍8g、丹參8g、紅花8g、三七8g、何首烏6g。每天2次水煎服，飯前服用。對(duì)照組予以口服葡萄糖酸鋅片聯(lián)合五子衍宗丸治療。葡萄糖酸鋅片一日3次，每次70mg；五子衍宗丸一日2次，一次6g，亦連服3個(gè)月。3個(gè)月后檢測(cè)患者精液質(zhì)量及性激素水平。用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者血糖，并記錄藥物不良反應(yīng)。

六、療效標(biāo)準(zhǔn)

以《中藥新藥治療男性不育的臨床研究指導(dǎo)原則》為標(biāo)準(zhǔn)：治愈 ：配偶成功受孕，精子密度達(dá)到正常范圍高于40×106/mL；顯效：配偶未受孕，但治療后精子活力、密度等均已正常（精子密度達(dá)到20×106/mL但低于40×106/mL）；有效：精子功能依舊不正常（精子密度低于20×106/mL，但較治療前提高1倍），但常規(guī)檢查中精子質(zhì)量有明顯改善；無(wú)效：治療前后, 精子活力及臨床癥狀無(wú)明顯變化[9]。總有效率=（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。同時(shí)分別記錄治療前后患者精液常規(guī)學(xué)檢測(cè)治療及血清中睪酮（T）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平。

七、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

所有64例病例資料均未失訪。

一、治療前后療效比較

治療后治療組妊娠率、顯效率、總有效率均明顯提高且明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后療效比較（例）

二、精液常規(guī)檢測(cè)變化情況

以第四版WHO精液檢查標(biāo)準(zhǔn)，兩組治療后的a級(jí)精子（%）、（a+b）級(jí)精子（%）、精子活動(dòng)率及密度與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且治療組改善優(yōu)于對(duì)照組，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；精液量前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組精液常規(guī)檢測(cè)變化比較（）

表2 兩組精液常規(guī)檢測(cè)變化比較（）

與治療前比較, *P＜0.01; 與對(duì)照組治療后比較, #P＜0.01

組別 精液量(mL) a級(jí)精子(%) ( a+b)級(jí)精子(%) 精子活動(dòng)率(%) 精子密度(106/mL)治療組 治療前 3.12±1.1 12.24±4.7 28.53±8.1 29.47±10.5 17.18±7.5治療后 3.21±1.7 27.24±7.4*# 57.19±10.9*# 57.65±12.2*# 49.64±12.8*#對(duì)照組 治療前 3.27±1.5 11.91±7.5 29.11±9.3 30.21±11.3 16.88±8.2治療后 3.25±1.2 19.3±6.5* 35.02±11.1* 41.28±10.4* 34.3±10.8*

三、精液運(yùn)動(dòng)參數(shù)檢測(cè)變化情況

治療組治療后直線速率（VSL）、平均路徑速率（VAP）、精子頭側(cè)擺幅度（ALH）、鞭打頻率（BCF）、較治療前改善明顯，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；曲線速率（VCL）、直線性（LIN）、擺動(dòng)性（WOB）、前向性（STR）無(wú)明顯改善，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組直線速率（VSL）、平均路徑速率（VAP）較治療前提高，且具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；精子頭側(cè)擺幅度（ALH）、鞭打頻率（BCF）、曲線速率（VCL）、直線性（LIN）、擺動(dòng)性（WOB）、前向性（STR）治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組直線速率（VSL）、平均路徑速率（VAP）改善均優(yōu)于對(duì)照組，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，見(jiàn)表3）。

表3 兩組精子運(yùn)動(dòng)參數(shù)檢測(cè)變化比較（）

表3 兩組精子運(yùn)動(dòng)參數(shù)檢測(cè)變化比較（）

與治療前比較, *P＜0.01; 與對(duì)照組治療后比較, #P＜0.01

組別 VSL(μm/s)VCL(μm/s) VAP(μm/s) ALH(μm) BCF(Hz) LIN(%) WOB(%) STR(%)治療組 治療前 26.2±8.3 20.1±6.7 18.63±3.5 1.27±0.6 5.1±2.1 43.2±7.8 66.9±7.1 60.6±6.6治療后 40.8±7.3*# 20.9±5.8 38.32±6.3*# 2.89±0.4* 7.3±1.7* 42.7±5.9 68.1±7.2 59.3±5.9對(duì)照組 治療前 27.3±6.9 19.3±8.1 18.22±5.4 1.31±0.4 5.4±1.8 42.9±6.6 65.6±7.7 58.6±7.1治療后 32.1±5.1* 20.3±7.1 23.5±4.9* 1.38±0.5 5.5±1.1 43.5±7.5 67.6±6.6 59.3±4.8

四、性激素檢測(cè)變化情況

治療組治療后T及FSH水平均上升明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而LH無(wú)明顯上升，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組治療后T、FSH和LH均無(wú)明顯改變，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后性激素水平比較（例）

討 論

Ⅱ型糖尿病是臨床多發(fā)病、常見(jiàn)病，占糖尿病群體的絕大多數(shù)，其發(fā)病有逐年年輕化趨勢(shì)。隨著我國(guó)二胎政策的落實(shí)，年輕男性糖尿病患者生育需求的增多，優(yōu)生優(yōu)育問(wèn)題逐漸顯現(xiàn)，主要表現(xiàn)在糖尿病對(duì)精液質(zhì)量的影響[9]。糖尿病不僅僅影響精子活動(dòng)力、精子畸形率、精子密度等，還導(dǎo)致精子DNA碎片化明顯增多，精子線粒體的異常改變等。國(guó)外實(shí)驗(yàn)研究表明，高血糖狀態(tài)可以導(dǎo)致睪丸質(zhì)量、生精小管直徑和精子活力下降，睪丸血管總數(shù)減少，畸形精子增多[10]。附睪頭部和尾部出現(xiàn) Mg2+ATP酶和Na+-K+ATP酶活性降低，而Ca2+ATP酶活性均顯著降低,檢測(cè)附睪液發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶活性降低，導(dǎo)致附睪功能?chē)?yán)重受損[11]。在這同時(shí)糖尿病產(chǎn)生的大量活性氧（ROS）損傷線粒體，釋放大量細(xì)胞色素c（Cyt c），激活凋亡蛋白酶caspase3等物質(zhì)，使細(xì)胞凋亡，影響精子的生成[12]。精子形態(tài)與精子動(dòng)力學(xué)參數(shù)兩者之間有著密切的關(guān)系，國(guó)外研究已明確證實(shí)。精子畸形率過(guò)高與精子動(dòng)態(tài)異常多項(xiàng)參數(shù)呈明顯的正相關(guān)，導(dǎo)致其運(yùn)動(dòng)速率和空間位移程度的降低，影響精子的運(yùn)動(dòng)質(zhì)量和軌跡[13,14]。有研究結(jié)果表明，精子形態(tài)異常組與正常組相比，VCL、VSL、VAP、ALH、BFC顯著降低，說(shuō)明精子畸形率過(guò)高與精子動(dòng)態(tài)異常多項(xiàng)參數(shù)呈明顯的正相關(guān)，導(dǎo)致其運(yùn)動(dòng)速率和空間位移程度的降低，影響精子的運(yùn)動(dòng)質(zhì)量和軌跡。只有正常形態(tài)精子達(dá)到一定的比例，才能維持其活力在正常范圍?；尉舆\(yùn)動(dòng)能力減弱，會(huì)影響其在女性生殖道內(nèi)的運(yùn)動(dòng)，使精子受精能力下降，造成不育。糖尿病亦會(huì)導(dǎo)致下丘腦-垂體-睪丸功能紊亂和Leydig細(xì)胞損傷，造成T、LH、FSH異常，造成生精障礙[15]。糖尿病患者葡萄糖利用障礙，繼而在多種酶的催化下，轉(zhuǎn)化為磷酸果糖，從而使精漿中果糖含量增加，損傷精子[16]。胰激肽原酶又稱(chēng)血管舒緩素或胰激肽釋放酶，擴(kuò)張微血管，促進(jìn)血流，使器官組織灌注增加，改善器官組織的代謝，促進(jìn)精子運(yùn)動(dòng)，使精子活力提高；同時(shí)增加睪丸血液供應(yīng)，提高曲精小管壁膜的通透性；又可參與精子發(fā)生機(jī)制，調(diào)整性激素水平，改善生精功能；增加精子穿透女性宮頸黏液的能力。

傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)糖尿病和男性不育癥均有詳細(xì)記載，糖尿病為“消渴”，少弱精子癥屬于“精少”“精冷”，不能生育則稱(chēng)為“無(wú)子”“無(wú)嗣”“斷續(xù)”。疾病后期最終辯證均為“陰陽(yáng)兩虛”。本方枸杞子有滋補(bǔ)肝腎的功效?！侗静萃ㄐ吩唬骸拌坭阶?，補(bǔ)腎益精，水旺則骨強(qiáng)，而消渴、目昏、腰疼膝痛無(wú)不愈?！备才枳雍团懽泳勺萄a(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝、烏虛明目?！侗静輦湟酚涊d：“益肝腎，安五臟，強(qiáng)腰膝，明耳目，烏須發(fā)，補(bǔ)風(fēng)虛，除百病。”菟絲子則具有補(bǔ)腎益精、養(yǎng)肝明目、止瀉、安胎的作用?！侗静輩R言》：“菟絲子，補(bǔ)腎養(yǎng)肝，溫脾助胃之藥也。黃精和淫羊藿具有補(bǔ)腎陽(yáng)，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕的功用。當(dāng)歸養(yǎng)血活血之功效甚，石決明、珍珠母、龍骨、牡蠣4味藥物為貝殼類(lèi)藥物及礦物類(lèi)藥物，均含有豐富的微量元素，對(duì)精子的生成均有重要的作用。赤芍、丹參、紅花、三七4味藥物活血通絡(luò)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明均可促進(jìn)局部微循環(huán)，改善局部代謝，促進(jìn)精子生成。何首烏具有養(yǎng)血滋陰之效，同時(shí)可以促進(jìn)性腺發(fā)育，增強(qiáng)精子活力?？v觀此方，補(bǔ)腎填精之法與疏經(jīng)通絡(luò)之功結(jié)合，補(bǔ)中有通，通中含補(bǔ)，諸藥之功效均可發(fā)揮，療效顯著。聯(lián)合胰激肽原酶治療，中西結(jié)合，療效顯著，此方為我科協(xié)定方劑，具有一定的調(diào)整性激素水平的作用，值得廣大基層醫(yī)院推廣。