鄭 軍，李 晶，李樹(shù)深，安小琴

曲妥珠單抗是IgG1型的重組人源化抗HER2的單克隆抗體。在20%～30%的乳腺癌婦女中，HER2表達(dá)呈陽(yáng)性[1]。臨床試驗(yàn)表明，曲妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療能夠減少約50%的復(fù)發(fā)率和33%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。曲妥珠單抗通常耐受性好，副作用少，但一些患者可能會(huì)產(chǎn)生不同程度的心臟毒性[4]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者使用曲妥珠單抗藥物后心臟毒性的發(fā)生率是中等水平[5]，因此檢測(cè)該藥物對(duì)心肌功能的早期影響至關(guān)重要。本研究旨在應(yīng)用二維斑點(diǎn)追蹤成像(2D-STI)技術(shù)監(jiān)測(cè)乳腺癌患者使用曲妥珠單抗藥物化療后早期左室心肌功能的損害情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2015年7月-2017年2月于我院外科術(shù)后病理診斷為乳腺癌，并接受曲妥珠單抗藥物靶向治療(采用EC_TH方案靶向治療[6])的女性患者25例，年齡45～69歲，平均年齡(60.1±6.9)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：未接受放療治療，心電圖、肝腎功能未見(jiàn)明顯異常，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：各種類(lèi)型的心肌疾患，如肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病等；心肌梗死，化療前心功能異常。本研究均獲得患者知情同意。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器：采用Philip 7C超聲診斷儀，心臟探頭X5-1，頻率3.5 MHz，配有QLAB 10.0工作站。于靶向治療前24 h，靶向治療第4周期、第8周期、第12周期、第16周期結(jié)束24 h內(nèi)，行超聲心動(dòng)圖檢查。囑咐患者左側(cè)臥位，行經(jīng)胸常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查，同步記錄心電圖。應(yīng)用Simpson法測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.2.2 采集斑點(diǎn)追蹤圖像數(shù)據(jù)：囑患者平靜呼吸，將心動(dòng)周期調(diào)節(jié)至4個(gè)，采集標(biāo)準(zhǔn)四腔心、三腔心、兩腔心動(dòng)態(tài)圖像，短軸動(dòng)態(tài)圖像包括基底段、中間段、心尖段，點(diǎn)擊aCMQ，選擇AP4、AP3、AP2，軟件自動(dòng)根據(jù)心電圖上R波頂點(diǎn)及T波終末選定心室舒張期及收縮期，計(jì)算出左室整體縱向應(yīng)變(LVGLS)、左室整體圓周應(yīng)變(LVGCS)。所有數(shù)據(jù)測(cè)量3次，取平均值。

1.2.3 治療方案：所有患者在使用曲妥珠單抗藥物之前，均使用表柔比星化療4～6周期，化療結(jié)束后開(kāi)始使用曲妥珠單抗藥物治療，每3周1次，維持治療時(shí)間為1年。曲妥珠單抗靜脈給藥，初始計(jì)量為8 mg/kg，90 min內(nèi)靜脈輸入。以后每3周靶向治療1次，計(jì)量為6 mg/kg。

2 結(jié)果

2.1 超聲心動(dòng)圖常規(guī)參數(shù)靶向治療前后比較：常規(guī)參數(shù)靶向治療前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 2D-STI技術(shù)所測(cè)得參數(shù)靶向治療前后比較：LVGLS在靶向治療后不同周期均有所降低，第8周期后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而LVGCS在靶向治療后第8、12、16周期的復(fù)查中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1 曲妥珠單抗藥物靶向治療前后常規(guī)超聲心動(dòng)圖測(cè)量參數(shù)比較

注：LVEDV：左室舒張末容積；LVESV：左室收縮末容積；IVSTd：室間隔厚度；PDTd：左室后壁厚度；LVFS：左室短軸縮短率；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)。

表2 曲妥珠單抗藥物靶向治療前后2D-STI參數(shù)比較

注：LVGLS：左室整體縱向應(yīng)變；LVGCS：左室整體圓周應(yīng)變。

2.3 相關(guān)性分析：乳腺癌患者在靶向治療4、8、12、16周期，曲妥珠單抗藥物累計(jì)計(jì)量均值分別為1 219.4±121.3、2 922.0±233.2、4 324.6±345.2、5 727.1±457.1，LVGLS分別為(-18.1±0.5)%、(-17.7±0.4)%、(-16.8±0.4)%、(-16.3±0.3)%。Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，LVGLS與藥物累計(jì)計(jì)量顯著相關(guān)性(r=-0.859，P<0.05)。

對(duì)LVGLS參數(shù)做ROC分析，曲線下面積為0.924(P<0.05)，根據(jù)Youden指數(shù)最大時(shí)，以-17.445%為診斷界點(diǎn)，敏感性為78.7%，特異性為94.0%。

3 討論

曲妥珠單抗藥物誘導(dǎo)的心臟毒性是不容忽視的。與蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)的心臟毒性不同，曲妥珠單抗藥物誘導(dǎo)的心臟毒性確切機(jī)制尚不明確。有研究表明，曲妥珠單抗藥物誘導(dǎo)的心臟毒性與心肌細(xì)胞中HER2受體信號(hào)傳導(dǎo)的阻斷有關(guān)[7]。曲妥珠單抗藥物抑制了HER2在心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激中的反應(yīng)，從而引起心臟損傷的反應(yīng)[8]。還有研究顯示，HER2在心臟的交感神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要的作用，曲妥珠單抗藥物導(dǎo)致erbB2介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)喪失，因此心臟對(duì)應(yīng)激反應(yīng)能力喪失，從而導(dǎo)致心臟毒性[9]。停止使用曲妥珠單抗藥物后，其所造成的心臟毒性是可逆的[10]。單獨(dú)使用曲妥珠單抗藥物的乳腺癌患者治療終止后，可以恢復(fù)LVEF低于40%的患者的心臟功能和(或)預(yù)防心臟事件[11]。

關(guān)于曲妥珠單抗藥物心臟毒性事件的研究中，常規(guī)無(wú)創(chuàng)評(píng)估心臟毒性的指標(biāo)主要是LVEF，然而其敏感度不高，只有心肌受損嚴(yán)重或者左心室整體功能受損嚴(yán)重時(shí)才出現(xiàn)形態(tài)、功能方面的改變。本研究使用2D-STI技術(shù)監(jiān)測(cè)曲妥珠單抗藥物引起的心臟毒性，結(jié)果顯示LVGLS均較靶向治療前減低，與藥物累計(jì)計(jì)量呈負(fù)相關(guān)性，這與既往關(guān)于2D-STI研究蒽環(huán)類(lèi)靶向治療藥物誘發(fā)的心臟毒性事件的結(jié)果類(lèi)似[12]?？赡苁且?yàn)樾呐K在心動(dòng)周期運(yùn)動(dòng)的過(guò)程中，LVGAS為同一心動(dòng)周期中心內(nèi)膜面積比較的變化率，可以直接反映心內(nèi)膜發(fā)生變化的程度，對(duì)左心室心肌功能的變化相對(duì)更加敏感、直接[13]。繪制的ROC曲線結(jié)果顯示，曲線下面積為0.924(P<0.05)，以-17.445%為診斷界點(diǎn)，敏感性為78.7%，特異性為94.0%。

在靶向治療的前8個(gè)周期中，LVGCS沒(méi)有出現(xiàn)明顯的減低，因此認(rèn)為其不適合曲妥珠單抗藥物對(duì)左心室心肌功能早期損害的監(jiān)測(cè)，原因可能是左心室心肌受損早期主要發(fā)生于心內(nèi)膜內(nèi)，而環(huán)形纖維在心內(nèi)膜中所占的比例較少，主要集中在心室壁的中層。本研究的局限性是樣本量有限，尚需要考證。

總之，對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者在使用曲妥珠單抗藥物靶向治療過(guò)程中，可能會(huì)誘導(dǎo)心臟毒性事件的發(fā)生。因此，接受曲妥珠單抗藥物治療后應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心肌功能的變化。本文應(yīng)用2D-STI可更早地監(jiān)測(cè)左心室心肌功能的損害情況，為臨床早期進(jìn)行干預(yù)提供一定的診斷依據(jù)。

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