鄧琪，謝斌，謝明

（1.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，湖南 衡陽 421001；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)呼吸內(nèi)科，湖南 長沙 410008）

亞精胺作為多胺的一種，是一類廣泛存在于動物機體內(nèi)的低分子脂肪族含氮化合物，具有多胺的生理學(xué)作用[1]。亞精胺參與生物體內(nèi)許多的生物學(xué)過程，如調(diào)控細(xì)胞增殖、細(xì)胞衰老、器官發(fā)育、免疫以及癌癥等生理和病理過程[2-4]。近年的研究表明，對于神經(jīng)系統(tǒng)中突觸可塑性、氧化應(yīng)激及自噬等過程，亞精胺具有重要的調(diào)控作用[5-7]。本文就亞精胺的神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用做一綜述，旨在為研究亞精胺的神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)機制提供參考。

1 亞精胺與突觸可塑性

神經(jīng)元的突觸可塑性是神經(jīng)系統(tǒng)為適應(yīng)外界環(huán)境變化突觸發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變的能力，可分為結(jié)構(gòu)可塑性和功能可塑性[8-9]。長時程增強（longtime potential, LTP）是突觸可塑性主要表現(xiàn)形式的一種。大量研究證實神經(jīng)元的突觸可塑性與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，并且多數(shù)研究者認(rèn)為形成學(xué)習(xí)記憶的細(xì)胞基礎(chǔ)是LTP[10]。因此調(diào)節(jié)突觸可塑性尤其是增加LTP是改善學(xué)習(xí)記憶的重要途徑。突觸上存在大量N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受體，這種受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與突觸可塑性的調(diào)節(jié)，尤其是對LTP的調(diào)節(jié)[11]。有報道指出NMDA受體激活能夠促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，產(chǎn)生LTP，從而達(dá)到改善學(xué)習(xí)記憶的目 的[12-13]。

有研究證實大腦中亞精胺水平的降低損害了鼠在水迷宮實驗中特定的空間學(xué)習(xí)及相關(guān)性記憶能力[14]。而經(jīng)全身給藥、杏仁體注射亞精胺后顯著改善了老鼠在抑制性回避行為、恐懼情景記憶以及社交識別任務(wù)中的表現(xiàn)，并且易化和重新鞏固恐懼記憶[15-18]。Varun等發(fā)現(xiàn)隨年齡增加而引起突觸前活動區(qū)（AZ區(qū)）擴大導(dǎo)致的記憶損傷，果蠅喂食亞精胺（30dSpd）后，其AZ區(qū)的核心支架蛋 白 如 Bruchpilot（BRP） 和 RIM-binding protein（RBP）等表達(dá)不再增加，AZ區(qū)不再因年齡增加而擴大，從而抑制年齡相關(guān)的記憶損傷[19-20]。這說明亞精胺具有改善學(xué)習(xí)記憶的能力且這種能力，可能是通過調(diào)節(jié)突觸可塑性來實現(xiàn)的。而亞精胺已被證實是一種NMDA受體激動劑，可以通過激活NMDA受體調(diào)節(jié)突觸可塑性[6,21-22]。Cristiane等發(fā)現(xiàn)在恐懼記憶損傷的老鼠中，給予外源性補充亞精胺能夠恢復(fù)由蚶堿（一種NMDA受體阻斷劑）引起的恐懼記憶時間的減退[7]。上述研究表明亞精胺通過激活NMDA受體調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑性從而改善老鼠學(xué)習(xí)記憶。以上研究均揭示亞精胺具有通過調(diào)節(jié)突觸可塑性改善學(xué)習(xí)記憶的能力，但其具體調(diào)控機制仍需進(jìn)一步探究。

2 亞精胺與氧化應(yīng)激

機體中存在氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)，正常情況下二者處于動態(tài)平衡狀態(tài)。當(dāng)機體遭受各種有害刺激時，體內(nèi)產(chǎn)生過量高分子活性物質(zhì)如氧自由基、脂質(zhì)過氧化物，氧化能力超過抗氧化能力，打破了氧化與抗氧化之間的平衡，導(dǎo)致氧化應(yīng)激發(fā)生，進(jìn)而引起細(xì)胞及組織的損傷[23]。機體的腦組織在受到損傷后可出現(xiàn)強烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，大量氧自由基聚集，神經(jīng)元遭到損傷[24]。

亞精胺被認(rèn)為是體內(nèi)的自由基清除劑和抗氧化劑[25-27]。目前關(guān)于亞精胺抗氧化應(yīng)激的研究主要集中于泌尿系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域的報道相對較少[26,28]。有研究者以老鼠體內(nèi)產(chǎn)生的硫代巴比妥酸反應(yīng)物作為衡量自由基和脂質(zhì)過氧化物的指標(biāo)，觀察到亞精胺能有效抑制Wistar大鼠的腦中硫代巴比妥酸反應(yīng)物的產(chǎn)生，從而減輕氧化應(yīng)激損傷，起到保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用[29]。最近Monu等在氯胺酮誘導(dǎo)的具有精神癥狀大鼠中發(fā)現(xiàn)，亞精胺能夠顯著地減少老鼠大腦中氧化劑丙二醛（malondialdehyde, MDA）含量和增加抗氧化劑還原型谷胱甘肽（reduced glutathione, GSH）的表達(dá)水平，從而緩解老鼠的神經(jīng)精神癥狀[6]。此發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明了亞精胺在神經(jīng)系統(tǒng)具有良好的拮抗氧化應(yīng)激的能力，但亞精胺在神經(jīng)系統(tǒng)的抗氧化應(yīng)激作用的機制有待進(jìn)一步闡釋。

3 亞精胺與自噬

自噬是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機制，這個過程最主要的作用是降解細(xì)胞內(nèi)存在缺陷的細(xì)胞器和錯誤折疊的蛋白[30-33]。在神經(jīng)元細(xì)胞中，自噬在維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起到極其重要的作用[34]。據(jù)報道，基礎(chǔ)水平的自噬對于神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用[35]。近期Stephan Sigrist等研究發(fā)現(xiàn)，以年老的果蠅為實驗對象，經(jīng)過高含量亞精胺喂養(yǎng)的實驗組年老果蠅較未喂養(yǎng)亞精胺的對照組年老果蠅能更好地記住預(yù)示著輕微電擊的特定線索，且這種記憶力同那些較年輕的果蠅一樣好[36]。在研究過程中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)亞精胺是通過增加自噬相關(guān)蛋白和基因表達(dá)，促進(jìn)自噬，維持細(xì)胞功能穩(wěn)定，進(jìn)而改善果蠅學(xué)習(xí)記憶能力[36]。這表明亞精胺是一種自噬的誘導(dǎo)劑。有報道指出帕金森病患者腦脊液中的亞精胺含量較正常人明顯減少[37]。而亞精胺可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，改變血液中的脂質(zhì)成分，緩解帕金森病樣變性[36,38-39]。最新研究發(fā)現(xiàn)亞精胺預(yù)處理PC12細(xì)胞和皮質(zhì)神經(jīng)元可有效減輕由星形孢菌素（staurosporine, STS）誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，增加細(xì)胞中Beclin 1蛋白（自噬標(biāo)志蛋白）的表達(dá)[5]。而敲低Beclin 1的表達(dá)能有效抑制自噬體和自噬溶酶體在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的積累，可以明顯抑制亞精胺拮抗STS誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用。上述研究表明，亞精胺可以通過誘導(dǎo)自噬發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用，但其機制仍需進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

亞精胺不僅參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞衰老、器官發(fā)育、免疫以及癌癥等病理生理過程，在神經(jīng)系統(tǒng)中還具有調(diào)節(jié)突觸可塑性、抗氧化應(yīng)激及促進(jìn)自噬等功能。亞精胺通過以上功能起到改善學(xué)習(xí)記憶、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。然而，關(guān)于亞精胺改善學(xué)習(xí)記憶的機制尚未完全明確，且保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞機制也亟待進(jìn)一步研究。亞精胺對于維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常運轉(zhuǎn)具有重要作用，深入闡明其神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)機制具有重要意義，同時將為神經(jīng)系統(tǒng)疾病防治提供新的切入點。

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