，

一氧化碳(CO)中毒后遲發(fā)性腦病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)，亦稱遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥(delayed neurological sequelae，DNS)，指急性CO中毒病人臨床癥狀緩解后，經(jīng)過幾天或數(shù)周的假愈期后，出現(xiàn)認(rèn)知、精神、意識(shí)障礙，錐體系或錐體外系、大腦皮層局灶性神經(jīng)損害為主要表現(xiàn)的腦功能障礙，DEACMP的常見臨床表現(xiàn)癡呆，其次為精神癥狀，舞蹈癥、帕金森癥、步態(tài)障礙、大小便障礙等[1- 2]。DEACMP發(fā)病率高，致殘率高，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，國(guó)內(nèi)報(bào)道發(fā)生率10%～30%，國(guó)外報(bào)道13%～50%[3]。

1 發(fā)病機(jī)制

急性CO中毒后有0.06%～40%病人在事件后2 d～40 d內(nèi)發(fā)生遲發(fā)性腦病[4]，但其發(fā)病機(jī)制不明確，閱讀近年來國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)后，認(rèn)為導(dǎo)致DEACMP的發(fā)病機(jī)制主要有如下幾種學(xué)說。

1.1 腦組織缺血缺氧機(jī)制 CO進(jìn)入人體后，與血紅蛋白結(jié)合，形成穩(wěn)定的碳氧血紅蛋白(COHb)，血紅蛋白與CO的親和力是氧氣(O2)的210倍，COHb不僅不能攜帶氧，且不易解離，還能使血紅蛋白氧解離曲線左移，血氧不易釋放，從而造成機(jī)體嚴(yán)重缺氧[5]，急性CO中毒時(shí)，當(dāng)體內(nèi)COHb水平達(dá)到或超過20%，可能嚴(yán)重影響大腦和心臟，由于腦細(xì)胞能量來源完全依賴糖的有氧代謝，幾乎無能量?jī)?chǔ)備，故腦組織對(duì)缺血缺氧性損害敏感。缺氧腦損傷主要見于大腦皮質(zhì)，腦白質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)，尤其在蒼白球[5- 6]。這與腦血液循環(huán)的解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)，腦深部以蒼白球?yàn)橹行牡幕坠?jié)區(qū)，是大腦中動(dòng)脈供血邊緣區(qū)域，側(cè)支循環(huán)少，對(duì)缺氧敏感，與大腦皮層相比，海馬體也是CO誘導(dǎo)改變大鼠大腦的主要目標(biāo)[6]。CO競(jìng)爭(zhēng)性地與細(xì)胞色素P450氧化酶結(jié)合，抑制酶活性，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞的內(nèi)呼吸，當(dāng)COHb濃度降至正常后，CO可持續(xù)發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用，從而引起DEACMP神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[7]。

1.2 缺血- 再灌注及自由基損傷學(xué)說 CO中毒時(shí)由于缺氧導(dǎo)致代謝障礙，脫離中毒環(huán)境后給予常規(guī)吸氧及高壓氧治療，血液微循環(huán)改善，組織器官供氧的恢復(fù)，即缺氧- 復(fù)氧階段，存在缺血- 再灌注損傷的病理過程[8]，在再灌注過程中大量自由基產(chǎn)生，增強(qiáng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，引起線粒體功能障礙，導(dǎo)致細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷或死亡，若觸發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，可能導(dǎo)致DEACMP。Fan等[6]研究提示CO中毒導(dǎo)致大腦損傷一個(gè)重要的機(jī)制是大量自由基如過氧亞硝酸鹽形成，通過氧化還原反應(yīng)，破壞機(jī)體抗氧化系統(tǒng)與氧化應(yīng)激之間平衡，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，從而引起DEACMP。有研究發(fā)現(xiàn)，外源性甲烷能保護(hù)肝臟免受缺血- 再灌注損傷與其抗凋亡、抗氧化機(jī)制有關(guān)[9]。Fan等[6]研究證實(shí)給予外源性甲烷后，大鼠大腦皮層和海馬組織超氧化物歧化酶(SOD)活性顯著增加，減輕大鼠海馬及大腦皮層組織脂質(zhì)過氧化損傷、DNA氧化損傷，抑制炎癥因子腫瘤壞死因子(TNF)- α及凋亡蛋白caspase- 3形成，從而起到抗氧化、抗炎和抗凋亡的作用，進(jìn)而減輕CO中毒對(duì)大鼠大腦的有害影響，并促進(jìn)DEACMP恢復(fù)。越來越多的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激和二級(jí)反應(yīng)在CO中毒腦損傷中發(fā)揮重要作用，Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn)抗自由基藥物依達(dá)拉奉可改善急性CO中毒后DEACMP家兔癥狀，提示自由基可能參與DEACMP發(fā)病過程。N- 乙酰半胱氨酸是一種抗氧化劑，它對(duì)各種腦損傷如缺血性腦病有效，主要依賴于其恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平及抵抗活性氧的能力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，它對(duì)神經(jīng)疾病中氧化性損傷的防治作用已得到證實(shí)，側(cè)面證實(shí)氧化產(chǎn)物在DEACMP的致病作用[11]。

1.3 神經(jīng)免疫反應(yīng)學(xué)說 近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，免疫反應(yīng)在CO中毒遲發(fā)性腦病中發(fā)揮重要作用。Thom等[12]研究顯示CO中毒大鼠腦組織中存在CD4+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，故認(rèn)為細(xì)胞免疫在CO中毒免疫機(jī)制中發(fā)揮重要作用。CO中毒引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，可導(dǎo)致神經(jīng)元髓鞘損傷，其產(chǎn)生的髓鞘堿性蛋白(MBP)發(fā)生改變。MBP是一種由神經(jīng)膜細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞合成的堿性蛋白，具有神經(jīng)組織抗原特異性，但在血液中含量甚微，當(dāng)急性CO中毒導(dǎo)致血腦屏障受損時(shí)，可大量釋放入血，化學(xué)修飾后的MBP立體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，可提高蛋白酶的攻擊力，影響抗體的識(shí)別力，誘發(fā)免疫級(jí)聯(lián)，從而產(chǎn)生適應(yīng)性免疫反應(yīng)，引起炎癥細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等浸潤(rùn)，亦可直接攻擊靶細(xì)胞，從而引起大腦白質(zhì)脫髓鞘等病變，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。因誘導(dǎo)免疫應(yīng)答需要一定時(shí)間，故臨床上存在“假愈期”。由此推測(cè)急性期CO介導(dǎo)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致MBP發(fā)生變化，其參與免疫反應(yīng)、免疫損傷引起遲發(fā)的神經(jīng)功能障礙[12]。S100B蛋白是一種酸性鈣結(jié)合蛋白存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)膜細(xì)胞中。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷早期階段即可檢測(cè)到血清S100B蛋白含量升高。有研究報(bào)道腦脊液中免疫因子白介素(IL)- 6、S100B蛋白水平與遲發(fā)性腦病預(yù)后有關(guān)[13]。

1.4 興奮性氨基酸的毒性效應(yīng) 多項(xiàng)關(guān)于遲發(fā)性腦病病人及遲發(fā)性腦病大鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究得出結(jié)論，細(xì)胞攝入CO引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，可導(dǎo)致興奮性氨基酸如谷氨酸等過度釋放，引起氧化應(yīng)激，從而激活其受體N- 甲基- D- 門冬氨酸(NMDA)及神經(jīng)元型NO合酶(nNOS)。過度活躍的神經(jīng)元產(chǎn)生nNOS，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞激活，并產(chǎn)生一系列物質(zhì)從而引起腦細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，這些毒性反應(yīng)及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可能是遲發(fā)性腦病重要的病理生理學(xué)機(jī)制[12，14]。Lo等[15]研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸與其受體NMDA結(jié)合后，激活該受體，從而激活一系列與凋亡有關(guān)的酶，促進(jìn)氧自由基生成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。利用HO- 1抑制劑削弱谷氨酸作用，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡明顯減少。興奮性氨基酸——谷氨酸與其受體結(jié)合后，激活該受體，引起Ca2+通道開放，大量Ca2+內(nèi)流，從而激活一系列與凋亡有關(guān)的酶，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

1.5 神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂學(xué)說(乙酰膽堿、5羥色胺和多巴胺代謝紊亂) Gu等[16]研究發(fā)現(xiàn)DEACMP病人血清和腦脊液(CSF)5羥色胺(5- HT)和多巴胺(DA)水平的動(dòng)態(tài)變化與病人的病情變化基本一致，治療后DEACMP組CSF中5- HT水平明顯高于治療前(P<0.05)， DA水平與長(zhǎng)谷川癡呆量表(HDS評(píng)分)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，故認(rèn)為5- HT、DA等合成、儲(chǔ)存、釋放紊亂等神經(jīng)生化機(jī)制可能參與本病的發(fā)生。因此認(rèn)為動(dòng)態(tài)檢測(cè)5- HT和DA水平可作為生物指標(biāo)反映DEACMP病人的病情變化和治療效果。有研究認(rèn)為血清素激活的軸突損傷及髓鞘損傷可能導(dǎo)致遲發(fā)性腦白質(zhì)病變或DEACMP，急性CO中毒脫離CO環(huán)境后，大腦白質(zhì)區(qū)深部的神經(jīng)元突觸多巴胺過?，F(xiàn)象仍持續(xù)存在數(shù)周，促進(jìn)DA氧化代謝，生成特異性活性反應(yīng)物，觸發(fā)異常炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致CO相關(guān)性DNS或DEACMP[11]。

1.6 凋亡學(xué)說 細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡參與遲發(fā)性腦病的發(fā)生，凋亡細(xì)胞明顯增加是CO中毒后DEACMP發(fā)生的另一個(gè)重要機(jī)制。Fan等[6]研究認(rèn)為DEACMP的出現(xiàn)與CO中毒后神經(jīng)組織細(xì)胞凋亡持續(xù)發(fā)生有關(guān)，給予外源性甲烷后，遲發(fā)性腦病大鼠海馬及大腦皮層的凋亡細(xì)胞數(shù)量及凋亡蛋白caspase- 3水平顯著下降。血紅素加氧酶(HO)分為3型，其中1型為誘導(dǎo)型，各種理化因素刺激導(dǎo)致的腦損傷可增加HO- 1表達(dá)，多認(rèn)為是對(duì)抗氧化應(yīng)激的代償機(jī)制，對(duì)細(xì)胞起保護(hù)作用。Chang等[17- 18]研究認(rèn)為CO中毒可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)現(xiàn)凋亡細(xì)胞廣泛分布在皮層、紋狀體和海馬，CO中毒可激活HO- 1/核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子(Nrf- 2)通路，啟動(dòng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善細(xì)胞超微細(xì)胞損傷及急性CO中毒后的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。趙林巖等[19]研究發(fā)現(xiàn)DEACMP小鼠海馬組織HO- 1的表達(dá)變化與凋亡相關(guān)蛋白Bax(促凋亡)、Bcl- 2(抑制凋亡)和細(xì)胞凋亡的變化、發(fā)展規(guī)律一致，而細(xì)胞凋亡前存在凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，因此推測(cè)HO- 1的表達(dá)變化引起凋亡相關(guān)蛋白Bax、Bcl- 2表達(dá)變化，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

2 DEACMP發(fā)病危險(xiǎn)因素

2.1 年齡 大量研究表明隨著年齡增大，DEACMP的發(fā)生率增高，二者的相關(guān)性原因可能在于隨著年齡增加，組織器官功能減退，對(duì)缺血、缺氧耐受性降低。老年人應(yīng)激能力下降，腦能量?jī)?chǔ)備下降及抑制自身抗體形成的能力下降，白質(zhì)脫髓鞘發(fā)展迅速，修復(fù)緩慢，易發(fā)生遲發(fā)性腦病。Pepe等[20]認(rèn)為與遲發(fā)性腦病有顯著相關(guān)性的變量中年齡是其中一項(xiàng)，Hu等[21]認(rèn)為發(fā)病年齡越大，更易在急性CO中毒后發(fā)展為DEACMP，而且相較于年輕人，老年人遲發(fā)性腦病預(yù)后更差。

2.2 性別、職業(yè) 目前研究結(jié)果不完全一致，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在DEACMP發(fā)病率上男性與女性無明顯差異[20- 22]。國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為，男性發(fā)病率較女性高，王燁等[23- 24]認(rèn)為可能與男性長(zhǎng)期飲酒、吸煙有關(guān)。韓培海等[25]對(duì)比發(fā)生DEACMP及未發(fā)生DEACMP病人發(fā)現(xiàn)，腦力勞動(dòng)者在同樣年齡、中毒時(shí)間及治療條件下較體力勞動(dòng)者更易發(fā)生遲發(fā)性腦病。

2.3 急性期中毒的嚴(yán)重程度 急性CO中毒分為輕度、中度和重度。輕度：血液中COHb為10%～20%，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、嗜睡等；中度：血液中COHb為30%～40%，表現(xiàn)為淺昏迷但各種生理反射存在；重度：血液中COHb為50%以上，表現(xiàn)為深昏迷，生命體征發(fā)生變化。中重度急性CO中毒者遲發(fā)性腦病發(fā)生率明顯高于輕度中毒者。中毒程度越重，缺氧時(shí)間越長(zhǎng)，大腦神經(jīng)細(xì)胞損害越嚴(yán)重，血管內(nèi)皮、細(xì)胞壞死、脫髓鞘改變程度越嚴(yán)重，DEACMP發(fā)生率越高[26]。潘銳等[27]調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，COHb飽和度在DEACMP組與非DEACMP組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，COHb水平受到多種因素影響，不能反映中毒的嚴(yán)重程度，并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hu等[21]行多元素邏輯回歸分析后，認(rèn)為急性CO中毒時(shí)中間清醒期時(shí)間越短、日常生活能力量表評(píng)分(ADL)越低，提示可能預(yù)后不佳。中間清醒期指急性CO中毒后病人恢復(fù)到出現(xiàn)DEACMP癥狀的假愈期，這段時(shí)間越短，提示DEACMP病人將來預(yù)后越差。有研究顯示：對(duì)有意識(shí)喪失或COHb水平更高的病人，高壓氧治療更有效[28]。

2.4 急性期昏迷時(shí)間 國(guó)外一項(xiàng)有關(guān)DEACMP危險(xiǎn)因素的分析結(jié)果表明：病人CO暴露時(shí)間>6 h、格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)<9分(重度意識(shí)障礙)是DEACMP的危險(xiǎn)因素[20]。潘銳等[27]研究后發(fā)現(xiàn)，DEACMP組與非DEACMP組急性期昏迷時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，行Logistic曲線擬合顯示，急性期昏迷時(shí)間越長(zhǎng)，DEACMP發(fā)病率越高，當(dāng)昏迷時(shí)間≥11 h，應(yīng)作為發(fā)生DEACMP的高危病人予以重視。杜文賢[26]探討DEACMP發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素認(rèn)為，急性期昏迷時(shí)間是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素?；杳詴r(shí)間較長(zhǎng)和重度中毒程度者可能腦損害程度較重，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙較嚴(yán)重，出現(xiàn)遲發(fā)性腦病的危險(xiǎn)性也較大。Hu等[21]認(rèn)為，中毒時(shí)間、昏迷持續(xù)時(shí)間與預(yù)后無關(guān)。

2.5 急性期顱腦影像學(xué)異常 CO中毒后導(dǎo)致早、晚期大腦損害在CT或MRI影像學(xué)表現(xiàn)為異常，如白質(zhì)脫髓鞘、彌漫性腦萎縮、基底神經(jīng)節(jié)損傷和蒼白球梗死。急性腦損傷一般發(fā)生在基底節(jié)和胼胝體，尤其是雙側(cè)蒼白球，而遲發(fā)性腦損傷病人觀察發(fā)現(xiàn)大腦深部白質(zhì)損傷、半卵圓區(qū)或腦室周圍的彌漫性炎癥[11]。Kudo等[22]研究發(fā)現(xiàn)急性期部分病人行顱腦CT，結(jié)果提示大腦灰質(zhì)脆弱區(qū)如雙側(cè)蒼白球區(qū)、海馬、小腦和黑質(zhì)表現(xiàn)為低密度區(qū)域等缺氧性腦病改變，如基底節(jié)區(qū)腦軟化灶和(或)大腦白質(zhì)脫髓鞘改變，而這些與DEACMP臨床癥狀密切相關(guān)，因此認(rèn)為這部分病人發(fā)展為遲發(fā)性腦病的可能性更大。許多報(bào)道已證實(shí)CT/MRI異常是發(fā)展為DEACMP的風(fēng)險(xiǎn)因素[17，29- 30]。Hsiao等[2]研究發(fā)現(xiàn)，DEACMP病人的臨床和神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)與長(zhǎng)期預(yù)后具有相關(guān)性，病人神經(jīng)癥狀改善與神經(jīng)影像學(xué)變化相一致。

2.6 急性期高壓氧治療措施是獨(dú)立危險(xiǎn)因素 Stoller[31]認(rèn)為高壓氧療法是唯一有效的治療急性CO中毒方法，且可將神經(jīng)系統(tǒng)的遲發(fā)損害降低到最小。Chang等[17，32- 33]認(rèn)為使用高壓氧(HBO)能防止或減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生與發(fā)展，這與潘銳等[27]調(diào)查一致。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)高壓氧治療時(shí)間是影響DEACMP的獨(dú)立因素，有研究認(rèn)為HBO可提高動(dòng)脈血氧分壓，增加氧的物理溶解度，擴(kuò)大氧在腦組織中的彌散半徑，提高氧的彌散能力，從根本上改善腦組織的缺血、缺氧狀態(tài)，從而保護(hù)腦細(xì)胞，減少DEACMP的發(fā)生[34]。Chang等[17]研究結(jié)果表明，HBO減少DEACMP病人損傷的嚴(yán)重程度，該研究發(fā)現(xiàn)HBO治療前后病人事件相關(guān)電位(P300)、腦電圖、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)分量表與癥狀均較治療前有所改善。該研究分析表明HBO主要通過減少氧化應(yīng)激，尤其是組織缺氧導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化和炎癥的一系列連鎖反應(yīng)，達(dá)到改善遲發(fā)性神經(jīng)功能缺損的目的。

2.7 急性期并發(fā)癥 急性CO中毒后ADL評(píng)分越低，意味著病人日?；顒?dòng)越受限制，如長(zhǎng)期臥床及攝入營(yíng)養(yǎng)不足，更易患肺部感染及下肢靜脈血栓等并發(fā)癥，而遲發(fā)性腦病后出現(xiàn)吸入性肺炎、墜積性肺炎等并發(fā)癥，均提示預(yù)后不佳[21]。有研究認(rèn)為，急性CO中毒期間出現(xiàn)頭痛、代謝性酸中毒、癲癇、收縮壓<90mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，外周血肌酸磷酸肌酶濃度、白細(xì)胞升高、動(dòng)脈血高乳酸水平等與DEACMP發(fā)生有關(guān)[20]。

2.8 其他 有研究發(fā)現(xiàn)急性CO中毒清醒后有重大精神刺激史如喪偶等DEACMP發(fā)生率更高，可能與病人心理及精神應(yīng)激有關(guān)，心理壓力過大、精神刺激可使機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂[24]。有研究認(rèn)為中毒后精神刺激、中毒后失眠是DEACMP的危險(xiǎn)因素，原因在于大腦缺氧腦細(xì)胞受損基礎(chǔ)上，精神刺激及失眠加重大腦耗氧所致[35]。有研究發(fā)現(xiàn)既往有心腦血管病(高血壓、冠心病、腦卒中)，糖尿病等，CO中毒后更易造成彌漫性腦損害。

綜上所述，DEACMP的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果。急性CO中毒病人若存在以上危險(xiǎn)因素(老年人，急性期顱腦影像學(xué)異常、昏迷時(shí)間長(zhǎng)、急性期合并感染等并發(fā)癥、假愈期內(nèi)有精神刺激、既往有心腦血管疾病史等)，應(yīng)予以高度重視，隨時(shí)關(guān)注病情變化，盡早行足療程的高壓氧治療。但目前對(duì)于高壓氧治療無公認(rèn)的治療方案，同時(shí)需要更多關(guān)于DEACMP病理生理機(jī)制及新的治療策略研究，以期減少DEACMP的發(fā)生和減輕病情程度，降低DEACMP的致殘率和病死率。