方崇業(yè)，逄曉玲，林周平，盛 軍，蔡先彬，，5

（1汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，廣東汕頭515041；2云南農(nóng)業(yè)大學(xué)普洱茶學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南昆明650201；3中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院急診科，遼寧沈陽(yáng)110032；日本兵庫(kù)醫(yī)科大學(xué)：4病原微生物教研室，5肝膽胰內(nèi)科，兵庫(kù)西宮663?8501）

0 引言

普洱茶是亞洲國(guó)家和地區(qū)盛行的一種日常飲品，同時(shí)也是一種文化，如今已經(jīng)逐漸傳播到世界各地。茶不僅是地區(qū)文化的載體，更是對(duì)人體正常生理機(jī)能的維持和疾病的預(yù)防具有重要作用。普洱茶具有獨(dú)特的調(diào)節(jié)身體的生理機(jī)能，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體各種分子通路作用起到預(yù)防疾病的作用［1］。目前研究顯示，普洱茶在對(duì)抗代謝綜合征方面具有獨(dú)特的效果。首先，普洱茶對(duì)多種代謝相關(guān)器官的功能具有調(diào)控作用；其次，茶作為日常飲品容易為大眾接受，使人們的健康在長(zhǎng)期飲茶習(xí)慣中不斷獲益。因此，對(duì)普洱茶進(jìn)行詳細(xì)全面的研究具有重要的意義。本研究試圖對(duì)目前普洱茶的相關(guān)研究進(jìn)行分析，使大家了解目前普洱茶防治代謝綜合征的具體分子機(jī)制以及研究方向。

1 代謝綜合征

代謝綜合征是一組以胰島素抵抗為基礎(chǔ)的相關(guān)各個(gè)系統(tǒng)功能障礙的綜合表現(xiàn)；其發(fā)病過(guò)程漫長(zhǎng)，首先經(jīng)歷漫長(zhǎng)的疾病前期，再發(fā)展到非酒精性脂肪肝病、冠心病、腦動(dòng)脈硬化、腦梗塞和糖尿病等相關(guān)疾?。?－3］，其具體的病理生理學(xué)過(guò)程則主要涉及糖脂代謝的調(diào)節(jié)。人體糖脂代謝的調(diào)節(jié)器官由中樞系統(tǒng)、肝臟、脂肪、肌肉、胰島等重要器官構(gòu)成，其組成了一個(gè)精密的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，將人體攝入能量轉(zhuǎn)換為三大能量物質(zhì)——糖、蛋白質(zhì)和脂肪，再進(jìn)行一系列代謝變成機(jī)體需要的賴以維持生命過(guò)程的物質(zhì)基礎(chǔ)。一旦能量攝入過(guò)多即產(chǎn)生了營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩，其超過(guò)了這個(gè)精密系統(tǒng)的處理負(fù)荷，必然會(huì)出現(xiàn)系統(tǒng)紊亂，隨之引起肥胖、胰島素抵抗，使各個(gè)臟器相繼出現(xiàn)形態(tài)和功能上的障礙［4］。

2 普洱茶對(duì)肝臟糖脂代謝的調(diào)節(jié)

2.1 肝臟與糖脂代謝肝臟是三大物質(zhì)代謝的主要場(chǎng)所，也是糖脂代謝的重要器官。當(dāng)機(jī)體長(zhǎng)期攝取大量營(yíng)養(yǎng)后，增加攝入的脂肪酸和肝臟從頭合成的脂肪酸，進(jìn)而增加肝臟中甘油三酯的合成。當(dāng)這些脂肪不能被及時(shí)氧化去除時(shí)則導(dǎo)致肝臟脂肪堆積，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝臟炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化、肝硬化等疾?。?］。肝臟脂肪堆積被認(rèn)為是加重肝臟胰島素抵抗的一個(gè)重要原因［6－7］。另一方面，肝臟可以將葡萄糖合成糖原儲(chǔ)存起來(lái)，以供給機(jī)體能量。肝臟也可以將機(jī)體其他物質(zhì)來(lái)源中間代謝產(chǎn)物通過(guò)糖異生途徑合成葡萄糖。因此，肝臟的糖原合成與分解及糖異生對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體血糖水平起到重要作用。在肥胖、2型糖尿病患者中非酒精性脂肪肝病占較大比率，其中都存在肝臟糖原合成與分解以及糖異生功能調(diào)節(jié)障礙［8－9］。

2.2 普洱茶調(diào)節(jié)肝臟糖脂代謝相關(guān)分子機(jī)制較多研究［10－12］證明普洱茶能夠明顯改善脂肪肝。 Cai等［11］建立了長(zhǎng)期高脂飲食小鼠2型糖尿病及非酒精性脂肪肝病的模型，并予普洱茶喂養(yǎng)，研究發(fā)現(xiàn)高脂合并普洱茶喂養(yǎng)小鼠肥胖程度減弱，肝臟脂肪堆積也明顯減輕。這證明了普洱茶對(duì)預(yù)防治療非酒精性脂肪肝病有顯著效果。此外，本研究也對(duì)其中分子機(jī)制進(jìn)行了探討。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是一個(gè)對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)起到重要作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，其在調(diào)節(jié)肝臟脂肪肝具有重要的作用。STAT3的活化能夠抑制肝臟中的脂肪合成，減輕了肝臟內(nèi)的脂肪堆積［13－14］。 而白介素 6 （ interleukin 6，IL?6）作為STAT3的上游信號(hào)分子，也具有抑制非酒精性脂肪肝的作用［15－16］。 Cai等發(fā)現(xiàn)普洱茶能夠活化小鼠肝臟及肝臟細(xì)胞中的STAT3。體外研究［11］證明普洱茶具有類(lèi)似IL?6并能協(xié)同激活STAT3的信號(hào)通路，并且能夠改善肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪堆積；同時(shí)普洱茶能夠改善胰島素抵抗，下調(diào)肝臟內(nèi)的糖異生關(guān)鍵基因磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶基因（phosphoenolpyruvate carboxyki?nase，PCK1） 和葡萄糖?6?磷酸酶（glucose 6?phospha?tase，G6Pase）的表達(dá)，抑制糖異生途徑，從而有效降低血糖水平。有研究［17］表明脂聯(lián)素刺激肝內(nèi)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL?6，進(jìn)而活化STAT3，上調(diào)肝臟胰島素受體底物2（insulin receptor substrate 2，IRS2）信號(hào)通路而改善肝內(nèi)胰島素抵抗。普洱茶改善非酒精性脂肪肝病和抑制糖異生的機(jī)制可能與IL?6／STAT3依賴途徑密切相關(guān)。

腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMP?activated protein kinase，AMPK）是能量調(diào)節(jié)中一個(gè)重要的感受器，以α、β、γ 的亞基三聚體形式存在［18］。 研究［19］認(rèn)為AMPK活化與非酒精性脂肪肝病關(guān)系密切，可能通過(guò)抑制肝臟的脂肪酸從頭合成，增加肝臟脂肪氧化效率改善肝臟脂肪堆積。Huang等［12］通過(guò)對(duì)喂養(yǎng)高果糖飼料建立大鼠脂肪肝模型的研究，證明普洱茶可以增強(qiáng)肝臟內(nèi)的AMPK磷酸化，并抑制肝臟內(nèi)脂肪合成酶的活性來(lái)減少肝臟中的脂肪堆積?？傊?，普洱茶可以通過(guò)多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)來(lái)達(dá)到預(yù)防非酒精性脂肪肝病，減輕肝臟胰島素抵抗的目的。

3 普洱茶對(duì)脂肪組織的作用

3.1 維持脂肪組織的正常功能脂肪組織具有儲(chǔ)存脂肪的功能，也有調(diào)節(jié)全身炎癥狀態(tài)的功能，其功能正常維持對(duì)預(yù)防肥胖具有重要作用。由于脂肪具有儲(chǔ)存能量，把營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)換為脂滴儲(chǔ)存在脂肪細(xì)胞中的作用，因此目前多將肥胖的原因歸咎于脂肪儲(chǔ)存脂量的變化［20］。在給予普洱茶和高脂喂養(yǎng)的小鼠中，Cai等［19］發(fā)現(xiàn)普洱茶具有明顯的減輕體質(zhì)量作用，其體質(zhì)量減少將近一半，其中皮下脂肪明顯減少，而內(nèi)臟脂肪減少并不明顯。與此同時(shí)，許多研究表明內(nèi)臟脂肪與機(jī)體胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝病密切相關(guān)；內(nèi)臟脂肪是營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩誘導(dǎo)的全身性炎癥的起源及最早的組織，其炎癥程度與全身胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝病嚴(yán)重程度成正比［21－23］。脂肪組織生長(zhǎng)有兩種方式，一種是脂肪細(xì)胞增生，脂肪前細(xì)胞不斷分化成成熟脂肪細(xì)胞，其數(shù)目不斷增加以容納更多脂肪；另一種是脂肪細(xì)胞肥大，通過(guò)增加脂肪細(xì)胞體積來(lái)儲(chǔ)存脂肪。脂肪組織這兩種擴(kuò)增方式是機(jī)體攝入營(yíng)養(yǎng)時(shí)生物一種適應(yīng)性反應(yīng)。脂肪組織增生相對(duì)脂肪肥大來(lái)說(shuō)屬于一種良性增生，且組織血循環(huán)供應(yīng)良好，脂肪細(xì)胞功能處于完整狀態(tài)，脂肪組織不會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的炎性細(xì)胞因子，如單核細(xì)胞趨化蛋白?1（monocyte chemotactic protein 1，MCP?1）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor α，TNFα，不會(huì)出現(xiàn)明顯的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，組織的纖維化等。但是脂肪細(xì)胞肥大的脂肪組織中則容易出現(xiàn)缺氧、誘發(fā)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，產(chǎn)生脂肪組織慢性炎癥，進(jìn)而出現(xiàn)纖維化［24］。Cai等發(fā)現(xiàn)普洱茶能夠明顯減輕脂肪細(xì)胞中的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化，并能夠增加內(nèi)臟脂肪細(xì)胞的數(shù)目，使其儲(chǔ)備脂肪容積增大；同時(shí)普洱茶促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂肪從頭合成使血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)變成脂肪，起到了降低血糖的作用。此外，普洱茶還能夠增加內(nèi)臟脂肪組織中的G蛋白偶聯(lián)受體 120（G?protein coupled receptor 120，GPR120）的表達(dá)［19］。GPR120作為一個(gè)非飽和脂肪酸受體，表達(dá)于脂肪細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，其信號(hào)通路發(fā)揮調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝入及抑制巨噬細(xì)胞促炎功能［25－26］。普洱茶可能通過(guò)增加內(nèi)臟脂肪的脂肪酸從頭合成，促進(jìn)非飽和脂肪酸生成，增強(qiáng)脂肪組織中GPR120信號(hào)通路，從而起到抑制脂肪組織炎癥，改善脂肪組織胰島素抵抗功能。

3.2 促進(jìn)白色脂肪褐色化近年來(lái)，白色脂肪褐色化對(duì)肥胖的作用受到許多研究者越來(lái)越多的關(guān)注。白色脂肪細(xì)胞是一個(gè)單房脂滴結(jié)構(gòu)，而褐色化過(guò)程脂滴則逐漸被分為多房，細(xì)胞中的線粒體數(shù)目增加，這也是褐色化過(guò)程中脂肪細(xì)胞最關(guān)鍵的形態(tài)學(xué)變化［27］。 解偶聯(lián)蛋白?1（uncoupling protein 1，UCP1）主要存在于線粒體內(nèi)膜，又稱(chēng)“產(chǎn)熱素”（thermogenin）。這種蛋白質(zhì)可以讓質(zhì)子穿過(guò)，消耗一部分氧化磷酸化過(guò)程中產(chǎn)生的質(zhì)子濃度梯度，使得三磷酸腺苷的制造量下降，能量轉(zhuǎn)而以熱的形式釋放出來(lái)。它能夠調(diào)節(jié)脂肪的氧化和熱量產(chǎn)生，被認(rèn)為是脂肪褐色化的一個(gè)重要指標(biāo)［28］。白色脂肪褐色化是一個(gè)比較獨(dú)特的脂肪細(xì)胞特性轉(zhuǎn)變過(guò)程，既有白色脂肪也有褐色脂肪的特性，主要分布于皮下脂肪中［29］。此類(lèi)細(xì)胞增加后會(huì)提高其對(duì)脂肪組織脂肪酸分解效率并以熱能耗散，從而起到增加機(jī)體能量消耗，減少脂肪儲(chǔ)存積累，減輕體質(zhì)量，改善全身代謝狀況的作用［30－33］。 研究［34］發(fā)現(xiàn)普洱茶具有促進(jìn)白色脂肪褐色化的功能。給正常飲食的小鼠喂養(yǎng)普洱茶1周后，發(fā)現(xiàn)小鼠腸系膜內(nèi)臟脂肪中的UCP1蛋白表達(dá)增加，而且其效果較喂食烏龍茶的小鼠效果明顯。這表明普洱茶具有增加機(jī)體能量消耗的功能，從而達(dá)到減輕肥胖及改善胰島素抵抗的作用。然而基于脂肪組織代謝調(diào)節(jié)的復(fù)雜性，不同動(dòng)物模型或者不同部位的脂肪對(duì)普洱茶表現(xiàn)的不同的反應(yīng)性，仍需進(jìn)一步深入研究。

4 普洱茶對(duì)肌肉糖代謝的調(diào)節(jié)

肌肉是胰島素的重要靶器官之一，其對(duì)餐后血糖濃度的調(diào)節(jié)及胰島素抵抗的改善具有重要的作用，餐后約80%血中的葡萄糖被肌肉攝取［35－36］。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter type 4，Glut4）表達(dá)于肌肉細(xì)胞包漿中，以囊泡形式存在，一旦胰島素信號(hào)通路被激活后，Glut4受體通過(guò)一系列機(jī)制轉(zhuǎn)位到肌肉細(xì)胞膜表面，并起到控制葡萄糖分子攝入的功能，可見(jiàn)Glut4受體的表達(dá)在肌肉的胰島素抵抗中具有重要作用［36］。調(diào)控Glut4受體通路可以由胰島素激活經(jīng)典的胰島素信號(hào)通路——PI3K／AKT途徑；另一種則是如由運(yùn)動(dòng)等因素激活的非胰島素依賴的信號(hào)通路如 AMPK 途徑［37］。 有研究者［38］采用大鼠離體肌肉實(shí)驗(yàn)證明普洱茶能夠增強(qiáng)胰島素通路信號(hào)如AKT的磷酸化，上調(diào)肌肉細(xì)胞表面Glut4，從而降低血糖濃度，此過(guò)程是非AMPK信號(hào)通路依賴。然而另一組研究者［39］證明普洱茶能同時(shí)激活胰島素依賴的PI3K／AKT和非胰島素依賴的AMPK信號(hào)通路來(lái)改善肌肉胰島素抵抗。盡管兩組研究顯示糖調(diào)節(jié)通路的差異，但普洱茶具有增加肌肉細(xì)胞表面的Glut4受體表達(dá)的能力，最終達(dá)到降低血糖的目的。

5 展望

普洱茶目前對(duì)代謝綜合征預(yù)防效果明確，相關(guān)研究也證明普洱茶可以通過(guò)各種分子機(jī)制有效地改善胰島素靶器官如肝臟、脂肪、肌肉的功能，增強(qiáng)其對(duì)胰島素的反應(yīng)性，從而起到改善代謝綜合征的作用。這將為普洱茶的普及應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。但是，普洱茶作為多種成分混合物，其中的有效成分尚未闡明。目前，天然成分藥物開(kāi)發(fā)是世界藥物開(kāi)發(fā)的一大主流，希望在此基礎(chǔ)上，能夠進(jìn)一步深入探尋普洱茶的有效成分，為今后抗代謝綜合征的天然成分藥物的開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)。

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