，，，

維生素D缺乏與帕金森病(Parkinson′s disease，PD)的關(guān)系在2008年Evatt等[1]進(jìn)行回顧性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，PD病人相對(duì)于老年性癡呆(AD)病人和健康對(duì)照者，血清維生素D缺乏的發(fā)生率更高。Ding等[2]研究也顯示，17.6%(68/3 881)的PD病人血清總25(OH)D水平不足，而對(duì)照組中僅有9.3%(26/283)的受試者存在血清總25(OH)D水平不足。Lü等[3]估計(jì)維生素D狀態(tài)與PD關(guān)系的Mate分析中包括1 008例病人和4 536名對(duì)照者，結(jié)果顯示PD病人25 -羥維生素D的平均水平低于健康對(duì)照組。Sleeman等[4]英國橫斷面研究顯示，新診斷的PD(145例)和年齡匹配對(duì)照組(94例)中的25(OH)D比較，基線時(shí)及18個(gè)月時(shí)25(OH)D濃度明顯低于對(duì)照組。PD病人普遍存在維生素D缺乏。相關(guān)報(bào)道指出，維生素D缺乏與PD病人凍結(jié)步態(tài)、姿勢(shì)不穩(wěn)和異常姿勢(shì)的臨床癥狀有顯著相關(guān)性[5]。

1 維生素D缺乏與PD骨代謝的關(guān)系

早期研究已關(guān)注到亞洲老年P(guān)D病人維生素D缺乏與骨骼健康的關(guān)系[6 -7]。Vand等[8]關(guān)于PD與骨質(zhì)疏松Medline搜索中，指出PD病人由于跌倒和骨量減少而具有發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的高風(fēng)險(xiǎn)。PD病人的骨密度(BMD)低于年齡匹配的對(duì)照者。PD病人的骨量丟失是多因素的，由于運(yùn)動(dòng)減少，肌肉力量下降和體重低、高同型半胱氨酸、維生素B12和葉酸缺乏、左旋多巴的使用等引起。維生素D缺乏也是重要的，不僅因?yàn)樗鼫p少了骨密度，而且因?yàn)楹谫|(zhì)細(xì)胞功能依賴于維生素D。一些研究表明，用雙膦酸鹽，維生素D和鈣治療可增加PD病人的BMD和減少骨折[9]。Ozturk 等[10]研究包括115例PD病人(男47例，女68例，年齡55歲～85歲)和117名年齡和性別匹配的對(duì)照者(男47名，女70名)，結(jié)果表明兩組研究對(duì)象的平均腰椎、股骨頸和總股骨骨密度水平、骨密度T值和維生素D水平顯著降低。與女性對(duì)照組相比，僅發(fā)現(xiàn)女性PD病人的骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率更高。所有PD病人的骨密度和維生素D水平均低于對(duì)照組。Tassorelli 等[11]的研究中包括42例患有特發(fā)性PD(輕至中度)伴或不伴有摔倒的受試者及21名年齡和性別匹配的健康對(duì)照者。結(jié)果表明，PD病人的骨質(zhì)疏松程度更高，男性更明顯(-2.28±0.92，P=0.000 6)。獨(dú)立性水平與骨密度或維生素D水平呈正相關(guān)，具有創(chuàng)傷后骨折的跌倒者表現(xiàn)出較高程度的運(yùn)動(dòng)障礙。臨床醫(yī)生應(yīng)注意到PD病人的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，以降低未來發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

2 維生素D受體(VDR)基因多態(tài)性與PD發(fā)病的關(guān)系

VDR基因定位于12q12區(qū)[12]，屬于類固醇激素/甲狀腺受體超家族成員，由427個(gè)氨基酸組成，與維生素D活性形式25(OH)2D結(jié)合后，可與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域或調(diào)控區(qū)域上的特定DNA序列結(jié)合，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。VDR廣泛分布于人類機(jī)體中，包括肌肉、脊髓、大腦，維生素D通過與VDR結(jié)合發(fā)揮作用，因此維生素D可能對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有重要作用[13]。VDR存在于細(xì)胞核，la -羥化酶存在于細(xì)胞質(zhì)，VDR及l(fā)a -羥化酶在黑質(zhì)內(nèi)有較高的水平。最近研究確定在人類黑質(zhì)中所有酪氨酸羥化酶陽性(多巴胺能)細(xì)胞都表達(dá)VDR，提出PD發(fā)生發(fā)展可能與持續(xù)性維生素D缺乏加重黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元慢性損害有關(guān)[14]。VDR被認(rèn)為是PD疾病的一個(gè)候選基因[15 -16]。目前對(duì)VDR基因多態(tài)性的研究主要集中在5個(gè)受體基因FokI、TaqI、BsmI、ApaI、Tru9I。目前關(guān)于VDR單核苷酸多態(tài)性 (SNPs)rs731236(TaqI)、rs7975232(ApaI)、rs1544410(BsmI) 和rs2228570(FokI) 和PD之間的關(guān)系是不一致的。Suzuki等[17]發(fā)現(xiàn)PD病人補(bǔ)充維生素D(1 200 IU/d)1年后，疾病的嚴(yán)重性無明顯變化，而且發(fā)現(xiàn)這與VDR基因多態(tài)性相關(guān)，那些帶有FokI的TT、TC基因型的病人對(duì)補(bǔ)充維生素D更為敏感，而這是因?yàn)樵谠l(fā)性PD病人中，VDR FokI的C等位基因相對(duì)于T等位基因具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)，這提示Fokl的C等位基因與PD具有相關(guān)性。Niu等[18]一項(xiàng)Meta分析結(jié)論指出ApaI、BsmI、TaqI基因多態(tài)性和PD易感性之間無顯著相關(guān)性，同時(shí)觀察FokI(C / T)與PD風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)。Tanaka等[19]一項(xiàng)日本的流行病學(xué)研究包括229例PD病人與357例對(duì)照組。調(diào)整性別、年齡、居住區(qū)域和吸煙因素后發(fā)現(xiàn)VDR rs2228570(FokI)位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性可能與日本的散發(fā)PD有關(guān)。其他VDR rs731236、rs7975232或rs1544410位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與PD的發(fā)病率無重要關(guān)系，在任何遺傳模型中都存在散發(fā)性PD風(fēng)險(xiǎn)。Kang 等[20]關(guān)于VDR基因與PD關(guān)系研究中結(jié)論指出PD和VDR多態(tài)性(包括BsmI、FokI、ApaI和TaqI)之間均無相關(guān)性。

3 維生素D缺乏與帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因果關(guān)系

與健康對(duì)照組相比，PD病人具有較低的循環(huán)25 -羥基維生素D濃度，然而，這種關(guān)聯(lián)的因果關(guān)系是不確定的。Lü等[3]估計(jì)維生素D狀態(tài)與PD之間的關(guān)聯(lián)研究中結(jié)論表明維生素D不足[25(OH)D水平<75 nmol/L]的病人發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=1.5，95%CI1.1～2.0)，維生素D缺乏[25(OH)D水平<50 nmol/L]病人的PD風(fēng)險(xiǎn)增加2倍(OR=2.2，95%CI為1.5～3.4)，低維生素D水平與PD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Larsson等[21]關(guān)于維生素D缺乏與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的孟德爾隨機(jī)研究中，使用了4個(gè)影響25羥基維生素D濃度(rs2282679 in GC， rs12785878 near DHCR7， rs10741657 near CYP2R1， and rs6013897 near CYP24A1)單核苷酸多態(tài)性基因，從國際帕金森氏病基因組聯(lián)盟(包括5 333例PD病例和12 019例對(duì)照組)獲得PD病人4個(gè)單核苷酸多態(tài)性的匯總分析，該研究結(jié)果指出沒有明確的證據(jù)表明25羥維生素D濃度降低與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在因果關(guān)系。 Fullard等[22]關(guān)于帕金森相關(guān)危險(xiǎn)綜合征與維生素D的研究中，在帕金森相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)綜合征(這是一組無癥狀病人，其中一些人發(fā)生帕金森病風(fēng)險(xiǎn)較高)的研究對(duì)象中測(cè)定血漿維生素D水平，維生素D水平在高風(fēng)險(xiǎn)的PD(嗅覺減退和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體掃描缺陷)與剩余對(duì)照組進(jìn)行比較，對(duì)比維生素D與多巴胺能系統(tǒng)完整性的關(guān)系，結(jié)果表明，維生素D水平各組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，維生素D水平與殼核多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取無關(guān)，從無癥狀帕金森相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)綜合征隊(duì)列中獲得的數(shù)據(jù)不支持慢性維生素D缺乏威脅多巴胺能系統(tǒng)完整性的假設(shè)。Shrestha等[23]研究中采用在社區(qū)中具有動(dòng)脈粥樣硬化的12 762例病人作為研究對(duì)象，于1990年—1992年抽取被研究者血清維生素D水平，2008年12月31日共發(fā)現(xiàn)67例診斷的PD病人，隨訪時(shí)間中位數(shù)為17年。調(diào)整年齡、性別和種族的差異，與血清25羥維生素D水平低于20 ng/mL病人患PD的風(fēng)險(xiǎn)相比，血清25羥維生素D水平在(20～30)ng/mL病人其PD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比為1.05(95%CI0.58～1.90)，血清25羥維生素D水平≥30 ng/mL的病人其PD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比為1.14(95%CI0.59～2.23)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該前瞻性研究未發(fā)現(xiàn)血清25羥基維生素D濃度和PD的風(fēng)險(xiǎn)之間有任何關(guān)系。

4 維生素D對(duì)PD的可能保護(hù)作用

Suzuki等[17]評(píng)估補(bǔ)充維生素D對(duì)PD疾病進(jìn)展的影響，在一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，104例PD病人在12個(gè)月內(nèi)每日接受1 200 IU維生素D治療，58例接受安慰劑治療，主要結(jié)果是改良H&Y量表和統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)惡化的百分比，發(fā)現(xiàn)維生素D補(bǔ)充組H -Y分級(jí)和UPDRS第二部分的惡化顯著減少。Kravietz 等[24]在一項(xiàng)研究中利用紫外線B代替維生素D水平，研究紫外線B和PD發(fā)病率之間的關(guān)系，該項(xiàng)研究表明合理的紫外線B暴露與較年輕人的PD風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。 Wang等[25]研究包括201例新診斷的PD病人及199例無神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病對(duì)照組，收集雙方的血清25(OH)D與陽光照射水平，通過問卷調(diào)查的方式，結(jié)果表明血清25(OH)D與陽光照射之間存在顯著正相關(guān)，但血清25(OH)D與日常維生素D攝入量不相關(guān)。結(jié)論表明血清25(OH)D和陽光照射水平較低與患PD的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。Shen等[26]的Meta分析研究綜合數(shù)據(jù)顯示，缺乏維生素D水平的受試者與對(duì)照組相比，其PD風(fēng)險(xiǎn)增加，補(bǔ)充維生素D與顯著降低PD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，戶外工作也與降低PD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Rimmelzwaan等[27]關(guān)于維生素D與PD關(guān)系中指出維生素D保護(hù)作用的可能機(jī)制，維生素D通過1，25羥維生素D，與維生素D受體(VDR)結(jié)合發(fā)揮作用，VDR和酶1a -羥化酶在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)[28]。有證據(jù)表明維生素D對(duì)大腦功能具有神經(jīng)保護(hù)作用。1，25 -(OH)2D抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的合成，其誘導(dǎo)一氧化氮，一種可損傷細(xì)胞的自由基[29]。其次，1，25 -(OH)2D刺激γ -谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性，酶γ -谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶在谷胱甘肽的合成中是重要的谷胱甘肽是一種抗氧化劑，可以中和自由基，從而保護(hù)細(xì)胞不受損害[30]。另外，維生素D可能充當(dāng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。Musiol等[31 -32]研究表明維生素D刺激腦細(xì)胞產(chǎn)生幾種生長(zhǎng)因子，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3(NT3)。維生素D刺激神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)和生長(zhǎng)。2017年NICE關(guān)于成年人PD的診斷和治療中指出，來自一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的中等質(zhì)量證據(jù)顯示，與接受常規(guī)治療的病人相比，接受維生素D補(bǔ)充治療的人群中，112例受試者發(fā)現(xiàn)UPDRS評(píng)分和Hoehn -Yahr分級(jí)顯著改善。但UPDRS運(yùn)動(dòng)，精神、行為和情緒評(píng)分或PDQ -39評(píng)分之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該文獻(xiàn)建議PD病人口服維生素D補(bǔ)充治療。所以口服維生素D補(bǔ)充治療可能會(huì)減緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。

5 小結(jié)與展望

維生素D 缺乏和不足在PD 病人中普遍存在，目前關(guān)于維生素D在PD中的作用研究大多數(shù)處于初期研究階段。循環(huán)血清維生素D濃度、維生素D受體與PD發(fā)病的因果關(guān)系不明確，有待進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)。關(guān)于補(bǔ)充維生素D是否可以減緩疾病的進(jìn)展及作用機(jī)制尚不明確，以及維生素D缺乏到何種程度開始治療，維生素D補(bǔ)充劑量應(yīng)該如何掌握等問題均需大量的基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)。