羅忠勇，鄧志清

(婁底市中心醫(yī)院藥劑科，湖南 婁底 417000)

原發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一種因血小板被免疫性破壞，導致外周血中血小板減少的出血性疾病。細菌或真菌感染與ITP的發(fā)病有著密切的關系[1]。ITP患者在治療過程中由于長時間使用免疫抑制劑，導致自身免疫功能降低。侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)是指曲霉菌菌絲生長侵入肺實質(zhì)而引起的感染性疾病，其最常見的感染對象為惡性血液病以及實體器官、造血干細胞移植的患者[2]。IPA起病隱匿，確診困難，進展迅速，預后兇險，因此，早期診斷和及時科學治療是臨床上的一項重大而艱巨的任務。臨床藥師參與了1例ITP合并IPA患者的治療全過程，實施動態(tài)藥學監(jiān)護，主要針對抗真菌、抗細菌、免疫抑制和營養(yǎng)支持等用藥進行評價，并對治療策略進行討論，與臨床醫(yī)師共同制訂最佳治療方案，使患者病情得以明顯改善，避免或減少了藥品不良事件發(fā)生，現(xiàn)報告如下，以期為臨床藥師在血液內(nèi)科開展藥學監(jiān)護工作的切入點提供參考。

1 病例資料

某61歲男性患者，于2017年7月19日主因“發(fā)現(xiàn)口腔出血3 d，皮膚瘀斑2 d”入住婁底市中心醫(yī)院(以下簡稱“我院”)血液內(nèi)科，完善血象、骨髓象檢查，診斷為ITP，予以輸注同型血小板、人免疫球蛋白封閉抗體、糖皮質(zhì)激素沖擊治療、環(huán)孢素及沙利度胺免疫抑制等對癥治療后，血小板計數(shù)(PLT)升高不明顯，維持在30×109/L左右?；颊叱鲈汉?，于湖南省人民醫(yī)院進一步診治，先后予以頭孢西丁+左氧氟沙星注射液抗感染，甲潑尼龍片、重組人血小板生成素升血小板等對癥治療后，PLT升至50×109/L左右，出院后按醫(yī)囑口服甲潑尼龍片24 mg，1日2次控制病情。2017年9月11日，患者因受涼后出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，咳黃白色膿痰，不易咳出，胸悶氣促，無發(fā)熱，來我院血液內(nèi)科診治。入院體格檢查：體溫36.9 ℃，脈搏120次/min，呼吸20次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)128/71 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；血氧飽和度92%；血常規(guī)檢查：白細胞計數(shù)(WBC)23.64×109/L，紅細胞計數(shù)4.09×1012/L，血紅蛋白(Hb)125.0 g/L，PLT 393×109/L，中性粒細胞計數(shù)(N)20.88×109/L；入院時隨機血糖為12.7 mmol/L；胸部CT檢查：雙下肺纖維灶，雙側(cè)胸膜增厚黏連。入院診斷：肺部感染；ITP；慢性支氣管炎伴肺氣腫；繼發(fā)性糖尿病。

2 病程進展及主要治療經(jīng)過

第1日，患者以“陣發(fā)性咳嗽、咳黃白色膿痰、不易咳出、胸悶氣促”入院，結(jié)合病史、體征和檢查結(jié)果等，經(jīng)驗性選用頭孢哌酮舒巴坦抗感染、甲潑尼龍片抑制免疫、糜蛋白酶霧化吸入化痰、泮托拉唑抑酸、細辛腦注射液平喘化痰和丹參川芎嗪注射液護心等對癥支持治療，動態(tài)調(diào)整治療方案。

第2日，實驗室檢查結(jié)果顯示：WBC 16.31×109/L，Hb 141.0 g/L，PLT 254×109/L，N% 93.7%，淋巴細胞百分比5.0%，糖化血紅蛋白含量6.80%?；颊唛g斷性發(fā)熱，最高體溫39.2 ℃，提示目前肺部感染嚴重，繼續(xù)予以頭孢哌酮舒巴坦抗感染、甲潑尼龍片抑制免疫治療；骨密度檢查提示骨量減少，加用骨化三醇軟膠囊促進血鈣吸收，并予補鈣。臨床藥師囑咐家屬給予患者糖尿病飲食，注意口腔及肛周清潔，適當拍背促進排痰，密切觀察患者病情變化。

第3日，患者臨床癥狀未明顯改善，反復發(fā)熱，仍有咳嗽、咳痰，痰可咳出?；颊邽镮TP，長時間使用糖皮質(zhì)激素治療，現(xiàn)免疫功能降低，肺部感染難以控制，導致反復發(fā)熱、胸悶氣促，考慮為真菌合并細菌感染，完善胸部CT檢查，停用頭孢哌酮舒巴坦，改為美羅培南+左氧氟沙星聯(lián)合伏立康唑抗感染治療。

第5日，患者有間斷性發(fā)熱，陣發(fā)性咳嗽，咳少量磚紅色黏痰。血常規(guī)檢查結(jié)果顯示：WBC 24.28×109/L，Hb 105.0 g/L，PLT 395×109/L，N% 97.0%，提示肺部感染嚴重。臨床藥師查閱文獻[3-4]后和醫(yī)師討論分析，建議加入兩性霉素B霧化吸入；此外，患者肺部感染嚴重，考慮與近2個月靜脈及口服糖皮質(zhì)激素導致免疫功能低下有關，建議調(diào)整甲潑尼龍片劑量為12 mg，口服，1日2次，醫(yī)師采納。

第7日，患者臨床癥狀未明顯改善，仍反復發(fā)熱，咳嗽、咳痰，伴有胸悶氣促；雙肺呼吸音粗，可聞及雙肺干、濕性啰音；WBC 32.58×109/L，Hb 104.0 g/L，PLT 405×109/L，N% 98.4%；曲霉菌半乳糖甘露聚糖檢測(GM試驗)結(jié)果為6.73 μg/L，1-3-β-D葡聚糖動態(tài)定量檢測(G試驗)結(jié)果為433.12 pg/ml；痰培養(yǎng)找真菌：白細胞(3+)，可見(1+)煙曲霉菌生長。提示患者為煙曲霉感染，且合并細菌感染?？紤]到伏立康唑、美羅培南抗感染治療后癥狀無明顯改善，且病情加重。臨床藥師查閱文獻[5-6]后和醫(yī)師討論分析，建議使用卡泊芬凈+兩性霉素B聯(lián)合利奈唑胺抗感染治療，醫(yī)師采納。

第10日，患者臨床癥狀未明顯改善，仍反復發(fā)熱，胸悶氣促加重，心率達150次/min，最高體溫39.0 ℃；可聞及雙肺粗大濕性啰音；再次痰培養(yǎng)結(jié)果顯示為肺炎克雷伯菌，藥物敏感性試驗結(jié)果顯示其對頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南和亞胺培南敏感?？紤]到頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南用后效果不好，臨床藥師查閱文獻后和醫(yī)師討論分析，建議逐步增加兩性霉素B的劑量，并加入亞胺培南西司他丁抗感染治療。此外，為提高患者的免疫功能和改善患者的預后，臨床藥師建議加用靜脈注射用丙種球蛋白和營養(yǎng)支持治療，選擇能量密度高而碳水化合物含量較低的腸內(nèi)營養(yǎng)液作為鼻飼營養(yǎng)液，1日1 200 ml進行腸內(nèi)營養(yǎng)支持，醫(yī)師采納。

第15日，患者咳嗽減輕，體溫基本恢復正常，偶有發(fā)熱，胸悶氣促有所改善；WBC 10.48×109/L，Hb 115.0 g/L，PLT 310×109/L，N% 72.14%。停用卡泊芬凈、利奈唑胺和亞胺培南西司他丁，繼續(xù)予以兩性霉素B抗真菌治療。

第18日，患者神志清晰，精神可，無胸悶、氣短，偶有咳嗽、咳痰，痰為白色，雙肺呼吸音清；復查血生化、血常規(guī)及血氣分析，未見明顯異常，復查胸部CT顯示病灶較前有所吸收，病情好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定，予以出院。出院后，繼續(xù)服用伏立康唑膠囊。

3 藥學監(jiān)護點

3.1 抗真菌藥的監(jiān)護點

臨床藥師監(jiān)護抗真菌藥的臨床應用療效和不良反應，協(xié)助臨床醫(yī)師合理選用抗真菌藥，積極有效地控制感染，盡量減少后遺癥。使用兩性霉素B前后及用藥過程中應檢查或監(jiān)測：(1)該藥使用期間可出現(xiàn)低鉀血癥，應高度重視，及時補鉀；(2)治療期間定期嚴密監(jiān)測血尿常規(guī)、肝腎功能、血鉀水平及心電圖等，如血尿素氮或血肌酐水平明顯升高時，需減量或暫停治療，直至腎功能恢復。

3.2 免疫抑制藥的監(jiān)護點

臨床藥師監(jiān)護免疫抑制藥的臨床應用療效和不良反應，協(xié)助臨床醫(yī)師實時調(diào)整劑量，盡量減少后遺癥。使用甲潑尼龍片前后及用藥過程中應檢查或監(jiān)測：(1)該藥使用期間易誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥，應實時監(jiān)測骨密度；(2)治療期間定期嚴密隨訪血糖水平、血壓水平、視網(wǎng)膜病變、尿常規(guī)及肝腎功能等，有文獻報道甲潑尼龍片可引起多尿、白內(nèi)障等不良反應[7-8]。

3.3 用藥評價及治療策略討論

3.3.1 初始抗真菌治療無效的原因分析：可能原因。其一，該患者最初診斷為ITP，經(jīng)過近2個月的免疫抑制治療，導致自身免疫功能逐步降低，曲霉菌感染風險大。IPA主要繼發(fā)于嚴重免疫受損的宿主，Vaideeswar等[9]的研究結(jié)果表明，發(fā)熱、氣短、咳黏液膿性痰、胸痛及咯血是其最常見癥狀，亦有40%的患者缺乏呼吸道癥狀或僅表現(xiàn)為發(fā)熱，與細菌性肺炎難以區(qū)別。該患者在最近2個月的治療過程中，偶爾出現(xiàn)咳嗽、咳痰等呼吸癥狀，并沒引起醫(yī)師和患者的高度重視，沒有使用抗真菌藥治療，導致患者錯過了最佳抗真菌治療時期，給后續(xù)治療帶來了難度。其二，IPA的治療效果取決于是否早期診斷、有無播散、免疫缺陷是否恢復、免疫抑制劑是否減量或停用、是否給予足夠劑量和足夠療程的抗真菌藥。其三，該患者早期經(jīng)驗性選用伏立康唑抗真菌治療效果不明顯，考慮其長期使用免疫抑制劑，對伏立康唑產(chǎn)生了耐藥。文獻報道，A.曲霉株對唑類抗真菌具有耐藥性[10]；煙曲霉有CYP51A和CYP51B 2種酶參與麥角固醇的生物合成，CYP51A突變可能是病原體高耐藥的原因之一[11]。

3.3.2 抗真菌治療藥物的選擇和調(diào)整：IPA治療困難，應根據(jù)臨床病情輕重、相關器官功能對藥物的耐受程度等綜合衡量，選擇伊曲康唑、兩性霉素B(包含脂質(zhì)劑)、伏立康唑和卡泊芬凈等藥物，極重度患者可考慮聯(lián)合應用(唑類抗真菌藥+兩性霉素/棘白菌素)，療程視治療反應而定，至少達到肺部病灶大部分吸收、空洞閉合[12]。伏立康唑常規(guī)劑量治療效果不好，但大劑量伏立康唑容易誘發(fā)不良反應(如肝損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應)，且易耐藥，故不應考慮通過單純增加其劑量來增強療效。傳統(tǒng)藥物兩性霉素B為治療IPA的一線藥物，但不良反應限制了其在臨床上的應用。文獻報道，采用兩性霉素B深靜脈置管輸液，24 h內(nèi)持續(xù)泵入的方式，并從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受程度逐步增大劑量，較好地避免了惡心、頭痛、低血鉀、腎損傷及靜脈炎等不良反應發(fā)生[12]。對單獨應用兩性霉素B、伏立康唑等藥物無效的侵入性曲霉菌感染患者，聯(lián)合卡泊芬凈可獲得一定療效[12]。兩性霉素B為多烯類抗真菌藥，通過影響細胞膜通透性發(fā)揮抑制真菌生長的作用。棘白菌素通過非競爭性地抑制真菌細胞壁中的1，3-β-D-葡聚糖合成酶，阻礙葡聚糖的合成，從而產(chǎn)生殺菌活性。不同作用機制的2藥聯(lián)合應用，有利于增強抗菌活性，減少繼發(fā)耐藥的發(fā)生。雖然聯(lián)合用藥的治療方案還沒有足夠的循證證據(jù)支持，但是越來越多的文獻報道兩性霉素B聯(lián)合卡泊芬凈抗真菌治療的有效率達70%以上[13-14]?？ú捶覂糁饕ㄟ^肝臟代謝，腎毒性小，建議第1日給予單次70 mg的負荷劑量，隨后1日給予50 mg的劑量。

3.3.3 抗細菌感染治療藥物的選擇和調(diào)整：雖然該患者多次痰培養(yǎng)結(jié)果呈陰性，但長期經(jīng)驗性反復使用抗菌藥物治療，且免疫功能低下，不斷反復高熱，不能排除細菌感染的可能。入院期間痰培養(yǎng)、藥物敏感試驗結(jié)果顯示為肺炎克雷伯菌，對頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南和亞胺培南敏感。但使用頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南等治療后癥狀并無好轉(zhuǎn)，仍反復發(fā)熱，胸悶氣促加重，這可能與早期診治延誤有關。該患者早期反復使用廣譜抗菌藥物和免疫抑制劑，使免疫功能降低，繼發(fā)真菌和細菌混合感染，而真菌感染未得到及早治療，最終導致病情進一步加重。因此，后來調(diào)整為利奈唑胺聯(lián)合亞胺培南西司他丁抗感染治療，病情逐步得到控制。

綜上所述，臨床藥師通過對患者治療全程進行藥學監(jiān)護，再次印證了抗真菌治療的巨大困難：療程長、不良反應大和見效慢，往往會導致抗真菌治療失敗或延誤病情。因此，早期、足量和長療程應用抗真菌藥，才能提高真菌感染的診治水平。臨床藥師針對伏立康唑抗真菌治療失敗的原因進行了詳細分析，運用循證藥學方法，發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，和醫(yī)師討論分析，共同制訂最終治療方案。臨床藥師配合護士監(jiān)測可能出現(xiàn)的藥品不良反應，提高患者的依從性，避免或減少藥品不良事件的發(fā)生。由此可見，臨床藥師在對患者執(zhí)行動態(tài)藥學監(jiān)護過程中，應與醫(yī)師、護士及檢驗師緊密合作，深入臨床，加強臨床知識的積累，掌握相關疾病的診斷學基礎，建立臨床思維，促進藥物的合理應用，提高患者用藥的依從性，避免藥品不良反應的發(fā)生[15]。