安 薇，龍 芳

(湖北省中山醫(yī)院藥學部，湖北 武漢 430033)

隨著當前醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的不斷深入，醫(yī)療機構藥學服務工作面臨新的任務和挑戰(zhàn)。2017年，原國家衛(wèi)生計生委發(fā)布了《關于加強藥事管理轉變藥學服務模式的通知》[1]，要求各級醫(yī)療機構推進藥學服務從“以藥品為中心”轉變?yōu)椤耙曰颊邽橹行摹?，從“以保障藥品供應為中心”轉變?yōu)椤霸诒Ｕ纤幤饭幕A上，以重點加強藥學專業(yè)技術服務、參與臨床用藥為中心”。湖北省中山醫(yī)院(以下簡稱“我院”)臨床藥學工作已開展近10年，臨床藥師深入臨床各科，參與藥物治療、藥品不良反應監(jiān)測、病案討論和用藥會診等?，F(xiàn)探討我院臨床藥師參與處理1例多型紅斑型藥疹的臨床藥學實踐。

1 病例資料

某38歲女性患者，體質量52 kg，既往無藥物過敏史。因“陰道不規(guī)則流血”于2017年8月1日就診于門診婦科，診斷為“功能性子宮出血”，醫(yī)囑給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片(每片含醋酸環(huán)丙孕酮2 mg、炔雌醇0.035 mg)1次1片，口服，1日3次；連續(xù)服藥2周后，8月14日患者面部出現(xiàn)腫脹發(fā)紅，雙上臂可見不規(guī)則片狀紅色丘疹，伴輕度瘙癢，無發(fā)熱、心悸及惡心嘔吐等其他不適癥狀，自行口服氯雷他定片10 mg，癥狀未見好轉，面部開始出現(xiàn)水腫、發(fā)紅；8月15日晨起時面部紅腫加重，皮疹范圍較前日有明顯擴大，四肢和軀干皮膚均出現(xiàn)大量紅色斑丘疹并聯(lián)合成片，伴明顯瘙癢，立即于門診就醫(yī)，收入皮膚科。?？漆t(yī)師考慮該患者為藥物過敏，請臨床藥師會診。臨床藥師仔細詢問患者近期飲食及口服用藥歷史，患者訴近期飲食較前并無特殊。臨床藥師考慮炔雌醇環(huán)丙孕酮片引發(fā)過敏的可能性大，囑患者立即停服該藥。體格檢查：體溫36.3 ℃，脈搏75次/min，呼吸20次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)105/92 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。?？茩z查：面頸部、軀干及四肢可見彌漫性分布的片狀水腫型紅斑，綠豆至蠶豆大小的紅色丘疹、斑丘疹，無明顯分泌物及滲出；皮損可見靶型損害，面部腫脹。

2 主要治療經過與藥學監(jiān)護

2.1 主要治療經過

患者入院后立即進行了過敏原檢測；經驗性給予復方甘草酸苷注射液抗過敏治療；口服H1受體阻斷劑依巴斯汀片1次10 mg，1日1次；局部給予爐甘石洗劑外涂；由于患者面部皮膚發(fā)紅、腫脹明顯，加用慶大霉素和0.9%氯化鈉注射液濕敷。8月16日，各項實驗室檢查結果回報：血常規(guī)及尿常規(guī)檢查結果基本正常，肝腎功能檢查結果未見明顯異常；患者仍訴全身瘙癢，口腔黏膜腫脹疼痛，進食困難，體格檢查見皮疹范圍較前日進一步擴大。醫(yī)師與臨床藥師經過討論決定在現(xiàn)有治療方案基礎上加用糖皮質激素，避免病情進一步加重，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d，靜脈滴注；同時給予質子泵抑制劑泮托拉唑40 mg，靜脈滴注，1日1次，保護胃黏膜；繼續(xù)給予抗過敏治療及局部濕敷等對癥處理。入院第3日，患者訴瘙癢較前明顯減輕，面部輕度水腫，四肢及軀干部皮膚未見新發(fā)皮疹，無其他全身不適癥狀；復查血常規(guī)，中性粒細胞百分比78.70%，C反應蛋白6.01 mg/L，肝腎功能、風濕免疫全套及尿常規(guī)等檢查結果均在正常范圍。繼續(xù)給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d抗炎治療，同時給予護胃、補鉀、局部外用藥物及理療等對癥支持治療，密切關注患者有無糖皮質激素相關不良反應發(fā)生。入院第10日，患者全身皮疹已明顯消退，顏色變淡，面部水腫基本消退，將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至20 mg/d，注意觀察患者有無糖皮質激素反跳反應。糖皮質激素減量5 d后，患者全身瘙癢基本緩解，無明顯其他不適；?？茩z查見全身多形性皮損基本消退，呈散在的暗色色素沉著，皮膚較入院時恢復光滑潮潤，無脫屑和滲出，無新發(fā)皮疹。患者要求出院，出院醫(yī)囑為繼續(xù)口服甲潑尼龍片(4 mg/片)1日5片，連服3 d后復診；后減量至1日3片，連服5 d后停藥。

2.2 藥學監(jiān)護

該患者入院后，臨床醫(yī)師根據(jù)其皮疹的發(fā)生過程及臨床表現(xiàn)，初步判斷為多形紅斑型藥疹，并請臨床藥師會診。臨床藥師通過詢問患者用藥史、藥物及食物過敏史，查閱相關藥品說明書及參考文獻，綜合考慮為炔雌醇環(huán)丙孕酮片引發(fā)的藥疹，且為嚴重的藥品不良反應。根據(jù)醫(yī)院藥品不良反應監(jiān)測工作相關管理規(guī)定，醫(yī)師立即通過內網(wǎng)藥品不良反應上報平臺提交報告表，臨床藥師審核后在24 h內上報至國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)。初始經驗性抗過敏治療后，患者皮疹仍在進展，臨床藥師及時提出了糖皮質激素的使用建議，并與醫(yī)師共同關注糖皮質激素使用過程中患者皮疹的動態(tài)變化，監(jiān)測血壓、血糖和血鉀等指標水平，對糖皮質激素的不良反應進行監(jiān)護。隨著患者皮疹的減輕和消退，糖皮質激素逐漸減量直至停藥。使用糖皮質激素期間，臨床藥師建議使用質子泵抑制劑(泮托拉唑40 mg，靜脈滴注，1日1次)預防糖皮質激素誘發(fā)的消化道出血，醫(yī)師采納了建議。同時，臨床藥師積極與患者及家屬進行溝通，告知藥品不良反應的相關知識及臨床處理原則，取得了患者的理解與積極配合。

3 討論

3.1 推測致敏藥物及機制

多形紅斑型藥疹常由磺胺類藥物、巴比妥類藥物及解熱鎮(zhèn)痛藥等引起，臨床表現(xiàn)與多形紅斑相似，對稱分布于四肢伸側、軀干；皮損為圓形或橢圓形水腫性紅斑、丘疹，境界清楚，中心呈紫紅色(虹膜現(xiàn)象)，常出現(xiàn)水皰，伴有或不伴有高熱；患者常出現(xiàn)口、角膜潰瘍，虹膜炎及生殖器黏膜損傷等，有痛癢感；重者可在口腔、鼻孔、眼部、肛門、外生殖器及全身泛發(fā)大皰及糜爛，疼痛劇烈，可伴高熱、肝腎功能障礙及肺炎等，病情險惡，稱為重癥多形紅斑型藥疹[2]。臨床藥師檢索了中國生物醫(yī)學文獻、中國知網(wǎng)、維普中文期刊及萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫近3年的文獻，發(fā)現(xiàn)卡馬西平、拉莫三嗪、去甲萬古霉素、利福平、美撲偽麻片及參麥注射液等藥物均有導致多形紅斑藥疹甚至重癥多形紅斑藥疹的相關報道[3-8]。

該患者既往未曾發(fā)生過其他藥品不良反應；此次入院為使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療2周后，雙上肢開始出現(xiàn)皮疹伴瘙癢，并出現(xiàn)口腔黏膜損傷；入院后立即停用炔雌醇環(huán)丙孕酮片，同時積極治療3 d 后，皮疹逐漸消退，瘙癢癥狀緩解，口腔黏膜損傷未繼續(xù)惡化，未出現(xiàn)發(fā)熱、肝腎損傷等其他不適，未再使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片；整個起病過程中未使用其他藥物。結合患者病情變化，根據(jù)我國藥品不良反應因果關系評價標準，判定炔雌醇環(huán)丙孕酮片與此次不良反應的關聯(lián)性評價為“很可能”。

炔雌醇環(huán)丙孕酮片為醋酸環(huán)丙孕酮和炔雌醇的復方制劑，具有較強的抗雄激素活性，常用于多囊卵巢綜合征的治療，其臨床常見的不良反應有胃腸道不適、乳房脹痛、頭痛、陰道出血及肝功能異常等[9]。國內有1例規(guī)律服用炔雌醇環(huán)丙孕酮片8 d后出現(xiàn)重癥多形紅斑型藥疹的報道[10]；此外，有炔雌醇環(huán)丙孕酮致靜脈血栓[11]、肺栓塞[12]及高脂血癥合并急性胰腺炎[13]的個案報道。該患者用藥2周后出現(xiàn)頭面部皮膚及口唇腫脹，提示發(fā)生血管神經性水腫，而外源性雌激素可能是導致患者血管神經性水腫或蕁麻疹的醫(yī)源性病因[14]。一些出現(xiàn)慢性血管神經性水腫或蕁麻疹的女性，最初被診斷為食物過敏，其中絕大多數(shù)服用了含有醋酸環(huán)丙孕酮和炔雌醇成分的避孕藥。炔雌醇環(huán)丙孕酮引起血管神經性水腫的發(fā)生機制被認為是由緩激肽介導發(fā)生[15]。環(huán)丙孕酮為17-羥孕酮類衍生物，具有很強的抗雄激素作用，也有孕激素活性。文獻檢索結果提示，其不良反應輕微，且多為一過性，常見有乏力、倦怠及情緒抑郁等，但國外有文獻報道使用該藥后出現(xiàn)皮膚紅斑[16]。

3.2 糖皮質激素的使用

多形紅斑型藥疹常對稱性發(fā)生于四肢，嚴重者伴有發(fā)燒、關節(jié)痛及腹痛等，甚至發(fā)生史蒂文斯-約翰遜綜合征，導致皮膚成片剝脫從而繼發(fā)水、電解質紊亂和細菌感染[17]。一項針對重癥多形紅斑型藥疹的回顧性分析研究指出，患者一經診斷應盡早給予糖皮質激素治療[18]。首選注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80～120 mg/d，或糖皮質激素的用量以潑尼松為標準，初始劑量80～150 mg/d較為適當；糖皮質激素減量應以體溫正常、皮疹減輕為主要參考指征[19-20]。該患者入院后使用常規(guī)抗過敏治療2 d，皮疹未見好轉，故加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d，靜脈滴注，盡快控制病情，縮短了住院時間。

3.3 藥學實踐體會

藥疹是藥物通過口服、外用和注射等途徑進入人體而引起的皮膚黏膜炎癥反應。幾乎所有的藥物都有可能引起皮炎，但最常見的有磺胺類藥藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥及青霉素類藥物、鏈霉素類藥物等。臨床上應用炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療過程中出現(xiàn)皮疹、血管神經性水腫并不多見，僅有少數(shù)文獻報道。臨床藥師建議，在用藥前仔細詢問患者既往藥物過敏史，避免應用已知過敏或化學成分相似的藥物；用藥過程中發(fā)生任何不明原因的皮疹，應高度警惕并立即停用可疑致敏藥物，積極抗過敏治療，病情嚴重者需給予足量糖皮質激素。