陳永妍

(鄭州市第七人民醫(yī)院藥學部，河南 鄭州 450016)

感染、急性腎損傷等并發(fā)癥可使肝硬化患者疾病進展加快，導致5年死亡率升高，達40%～50%[1]。急性腎功能不全是肝硬化患者的常見并發(fā)癥之一，也是診斷慢性肝衰竭的重要指標之一[2]。臨床上，伴有肝腎功能不全的患者是一類很特殊的患者，其臨床用藥需要十分謹慎。臨床藥師參與1例肝硬化合并腎功能不全患者抗感治療方案的制訂和調(diào)整，為患者提供了個體化藥學服務，現(xiàn)報告如下，以期為此類特殊生理狀態(tài)患者的臨床用藥提供參考。

1 病例資料

某55歲男性患者，體質(zhì)量70 kg，以“意識不清2 h”為主訴入院。患者既往有肝硬化病史1年，飲酒史20余年。入院體格檢查：神志昏迷，皮膚、鞏膜黃染，瞳孔對光反射均遲緩。入院輔助檢查：血氨383 μmol/L，總膽紅素(TBIL)63.9 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)64U/L，γ-谷酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)282 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)221 U/L；血常規(guī)，白細胞計數(shù)(WBC)10.1×109/L，中性粒細胞百分比(N%)33.5%。頭顱CT檢查：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)缺血灶或血管腔隙；腦萎縮。初步診斷：(1)“昏迷待查：肝性昏迷？”；(2)“肝硬化”。

2 主要治療經(jīng)過

入院第1日，給予患者保肝、降血氨及通便等對癥治療。

入院第2日，患者神志昏迷，氣管插管呼吸機輔助通氣，發(fā)熱，體溫最高38.8 ℃；全身皮膚、鞏膜黃染，肺部聽診呼吸音粗，雙下肺呼吸音低，可聞及中等量濕性啰音；WBC 8.4×109/L，N% 88.6%，降鈣素原(PCT)8.8 ng/ml；TBIL 43.2 μmol/L，GGT 176 U/L，AST 124U/L，血清白蛋白20 g/L，血尿素氮19.0 mmol/L，血肌酐(Cr)290 μmol/L，血尿酸924 μmol/L；胸腹彩超未見積液。胸部CT檢查結(jié)果提示：右肺上葉局限性肺氣腫、肺大泡；雙肺炎癥，以雙肺下葉為著并實變；縱膈內(nèi)淋巴結(jié)腫大；雙側(cè)胸膜增厚，雙側(cè)胸腔少量積液?？紤]肺部感染，臨床醫(yī)師經(jīng)驗性給予頭孢哌酮舒巴坦鈉(2 ∶1)1次3 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，抗感染治療。

入院第3日，臨床藥師查房，考慮患者肝硬化、嚴重肝功能障礙合并腎功能不全，建議調(diào)整為哌拉西林他唑巴坦1次4.5 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次。醫(yī)師采納臨床藥師的建議，并同時給予患者氨茶堿注射液0.25 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，平喘治療。

入院第5日，患者淺鎮(zhèn)靜，煩躁，間斷發(fā)熱，體溫最高38.3 ℃；可吸出中等量黃色血性黏痰，雙下肺呼吸音低，可聞及中等量干、濕性啰音；突發(fā)心律失常，心率加快，達130～180次/min。臨床藥師審查患者醫(yī)囑單后，建議停用氨茶堿，醫(yī)師采納。實驗室檢查結(jié)果顯示：WBC 10.6×109/L，N% 82.7%，C反應蛋白54.54 mg/L，PCT 2.51 ng/ml；TBIL 129.31 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)78.9 μmol/L，間接膽紅素(IBIL)50.4 μmol/L，GGT 110 U/L，ALT 63 U/L，AST 132 U/L。痰涂片[上皮細胞(EP)<10/LP，WBC>25/LP)]顯示：革蘭染色，革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌。痰培養(yǎng)藥物敏感試驗(EP<10/LP，WBC>25/LP)報告：流感嗜血桿菌，對頭孢曲松、頭孢噻肟和頭孢他啶敏感；鮑曼不動桿菌，對氨芐西林舒巴坦、阿米卡星、環(huán)丙沙星、頭孢吡肟、慶大霉素、亞胺培南、左氧氟沙星、美羅培南、米諾環(huán)素、多黏菌素B、頭孢派酮舒巴坦、復方磺胺甲唑、頭孢他啶、替卡西林克拉維酸和哌拉西林他唑巴坦敏感。

入院第10日，患者神志清晰，間斷發(fā)熱，體溫最高38.9 ℃；脫機拔管，咳出中等量黃色稀薄痰；聽診雙肺呼吸音粗，雙肺呼吸音低，可聞及大量濕性啰音，左上肺可聞及少量哮鳴音；WBC 16.2×109/L，N% 96.5%，PCT 2.19 ng/ml，TBIL 197.3 μmol/L，DBIL 133.9 μmol/L，IBIL 63.4 μmol/L，GGT 126 U/L，ALT 67 U/L，AST 132 U/L，Cr 152 μmol/L；胸腹彩超顯示，腹腔積液，右側(cè)少量胸腔積液；支氣管鏡灌洗液涂片顯示極少量革蘭陰性桿菌；血培養(yǎng)陰性?？紤]患者感染加重，臨床醫(yī)師給予亞胺培南西司他丁1次2 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次。臨床藥師查房考慮患者存在腎功能不全，建議調(diào)整亞胺培南西司他丁用量為1次1 g，靜脈滴注，每6 h給藥1次，醫(yī)師采納。

入院第14日，患者神志清晰，無發(fā)熱，咳少量白色稀薄痰；聽診雙下肺呼吸音偏低，雙肺可聞及少量濕性啰音。支氣管鏡灌洗液培養(yǎng)、藥物敏感試驗結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌，對氨芐西林、米諾環(huán)素、復方磺胺甲唑、替卡西林克拉維酸鉀、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢唑林及氯霉素耐藥，對頭孢呋辛、阿米卡星、慶大霉素、環(huán)丙沙星、頭孢西丁、亞胺培南、美羅培南、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟及左氧氟沙星敏感；鮑曼不動桿菌(泛耐藥)，僅對米諾環(huán)素、多黏菌素敏感。

入院第17日，患者病情穩(wěn)定出院。出院診斷：(1)“肝硬化失代償期，肝性腦病”；(2)“社區(qū)獲得性重癥肺炎”。

3 藥學監(jiān)護

3.1 初始抗感染方案的制訂

我國成人社區(qū)獲得性肺炎的主要致病菌為肺炎支原體和肺炎鏈球菌，此外，常見的病原菌有流感嗜血桿菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌及金黃色葡萄球菌，銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌少見；但是，特殊人群如高齡或存在基礎(chǔ)疾病的患者中，肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌更為常見[3]。對于需要收住重癥加強護理病房的社區(qū)獲得性重癥肺炎患者，肺炎鏈球菌仍是其最常見的病原體[4]。

該患者為中年男性，既往有肝硬化病史，于社區(qū)發(fā)病；昏迷，氣管插管呼吸機輔助呼吸，發(fā)熱，肺部聽診可聞及中等量濕性啰音；PCT較高；胸部CT顯示右肺上葉局限性肺氣腫、肺大泡，雙肺炎癥，以雙肺下葉為著并實變。根據(jù)重癥肺炎診斷標準，可明確社區(qū)獲得性重癥肺炎的診斷。目前，國內(nèi)外指南均推薦有基礎(chǔ)疾病的社區(qū)獲得性重癥肺炎患者，初始可給予β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合阿奇霉素或氟喹諾酮類抗菌藥物抗感染治療[3，5-6]；同時，應考慮腸桿菌科細菌感染的可能，由于我國腸桿菌科細菌對氟喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率高、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌株所占比例高，經(jīng)驗性治療可選擇哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦或厄他培南等碳青霉烯類抗菌藥物[4]。該患者入院后，臨床醫(yī)師給予頭孢哌酮舒巴坦治療符合指南及流行病學推薦[3-4]。但是，該患者為酒精性肝硬化失代償期，根據(jù)肝功能Child-Pugh分級標準[7]，其為Child-Pugh C級即嚴重肝功能障礙；且合并腎功能不全，肌酐清除率為25.24 ml/(min·1.73 m2)。頭孢哌酮主要經(jīng)膽汁排泄，嚴重肝功能不全、腎功能明顯降低的患者[肌酐清除率<30 ml/(min·1.73 m2)]需要調(diào)整頭孢哌酮舒巴坦的使用方案；同時，合并肝功能障礙和腎損傷的患者，應監(jiān)測頭孢哌酮的血清濃度，根據(jù)需要調(diào)整劑量，如不能監(jiān)測血清濃度，頭孢哌酮的日劑量應≤2 g。藥品說明書推薦該患者舒巴坦的最高日劑量為2 g，頭孢哌酮的日劑量也不能超過2 g。該患者使用頭孢哌酮舒巴坦1次3 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，用量過大。目前，我院不具備監(jiān)測頭孢哌酮血藥濃度的條件，根據(jù)患者的肝腎功能，使用頭孢哌酮舒巴坦(2∶1)1次1.5 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次，難以預測治療效果。因此，臨床藥師建議停用頭孢哌酮舒巴坦，根據(jù)肌酐清除情況給予哌拉西林他唑巴坦鈉1次4.5 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次。醫(yī)師采納了建議。

3.2 抗感染方案的調(diào)整

哌拉西林他唑巴坦鈉治療72 h后，患者血象正常、PCT按半衰期遞減，發(fā)熱較前減輕，治療方案有效。且痰涂片(EP<10/LP，WBC>25/LP)革蘭染色報告革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌，痰培養(yǎng)回報流感嗜血桿菌、鮑曼不動桿菌，藥物敏感試驗結(jié)果顯示均對哌拉西林他唑巴坦敏感。因此，哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染方案與治療效果相符。入院第10日，即哌拉西林他唑巴坦鈉治療7 d后，患者血象升高，PCT降低不明顯，發(fā)熱及肺部聽診癥狀較前加重，臨床癥狀控制不佳。目前現(xiàn)有的病原微生物檢查結(jié)果對于臨床用藥的指導意義不大。臨床藥師與醫(yī)師分析討論后，認為現(xiàn)行治療方案失敗原因為：(1)患者肺部感染加重，支氣管鏡灌洗液涂片顯示極少量革蘭陰性桿菌，對哌拉西林他唑巴坦鈉耐藥。(2)胸腹腔彩超提示胸腹腔積液，可能是肝衰竭繼發(fā)感染性腹膜炎。臨床藥師建議更換抗菌藥物，給予亞胺培南西司他丁鈉(1∶1)。

亞胺培南西司他丁鈉(1∶1)屬于時間依賴性超廣譜β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，在肺、腹膜的分布濃度較高，用于治療不太敏感病原菌所引起的嚴重感染時，推薦日劑量為3～4 g(以亞胺培南計)；對于腎功能不全的患者應根據(jù)腎功能情況調(diào)整劑量。因此，臨床藥師結(jié)合該患者的肌酐清除率[48.15 ml/(min·1.73 m2)]，建議給予亞胺培南西司他丁鈉(1∶1)1次0.5 g(以亞胺培南計)，靜脈滴注，每6 h給藥1次。醫(yī)師采納了建議。入院第14日，患者臨床癥狀明顯改善，未再發(fā)熱；支氣管鏡灌洗液培養(yǎng)、藥物敏感試驗結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌，對哌拉西林他唑巴坦耐藥，對亞胺培南敏感。臨床治療有效，入院第17日，患者病情好轉(zhuǎn)而轉(zhuǎn)院。

3.3 藥品不良反應的監(jiān)護

氨茶堿為非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，具有松弛氣道平滑肌、抗炎、增強呼吸肌和心肌收縮等作用[8]。氨茶堿進入體內(nèi)通過釋放茶堿發(fā)揮作用，約85%～90%的茶堿經(jīng)肝藥酶CYP作用后轉(zhuǎn)化為相對無活性的代謝產(chǎn)物，經(jīng)尿液排出[9]。氨茶堿在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化率的個體差異導致茶堿血濃度的個體差異較大；茶堿治療窗較窄(5～15 mg/L)[10-11]，其毒性作用呈劑量依賴性，茶堿過量時會產(chǎn)生嚴重的心血管、神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為心律失常和癲癇發(fā)作，并可顯著增加病死概率，這種風險在肝功能不全患者中明顯增加。氨茶堿的藥品說明書中推薦成人常規(guī)用量為1次0.25～0.50 g，1日0.5～1.0 g，極量為1次0.5 g，1日1.0 g。肝腎功能不全可以導致茶堿清除半衰期顯著延長，茶堿清除率降低，使茶堿在體內(nèi)蓄積，導致中毒。因此，腎功能或肝功能不全、年齡>55歲的男性和伴發(fā)慢性肺部疾病的患者使用氨茶堿使需慎重，并酌情減量。

該患者既往無心臟基礎(chǔ)疾病，入院第5日突然出現(xiàn)心律失常、心率加快，可以排除自身疾病原因。篩查患者用藥發(fā)現(xiàn)入院第3日開始給予氨茶堿注射液1次0.25 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，日劑量0.75 g。成年人氨茶堿的半衰期約為9 h，根據(jù)氨茶堿在成年人體內(nèi)的藥動學研究結(jié)果，成年男性使用氨茶堿3.8 mg/kg，每8 h給藥1次，其血藥濃度可達到10 mg/L[12]。因此，體質(zhì)量70 kg的正常成年人使用氨茶堿的日劑量可至0.75 g。但是該患者肝衰竭，Child-Pugh C級，嚴重肝功能障礙，且合并腎功能不全，茶堿半衰期延長、清除減少，血清茶堿濃度明顯升高。茶堿的毒性常出現(xiàn)在其血清濃度為15～20 mg/L時，血清濃度>20 mg/L，可出現(xiàn)心動過速、心律失常等不良反應[13]。臨床藥師考慮該患者的心律失常很可能與氨茶堿用量過大有關(guān)，建議停用氨茶堿并觀察。醫(yī)師采納了建議，1 d后患者心律失常消失。

總之，肝腎是藥物在人體內(nèi)代謝、清除的重要器官。肝腎功能不全的患者，肝臟代謝能力下降，腎臟的排泄減少，使藥物半衰期延長，發(fā)生藥物蓄積，藥品不良反應也隨之增加。對于此類患者，臨床治療中應慎重選擇藥物，并根據(jù)肝腎功能狀況調(diào)整給藥劑量和給藥頻率。臨床藥師結(jié)合患者肝腎功能、感染程度等，協(xié)助醫(yī)師進行制訂及調(diào)整用藥方案、監(jiān)護不良反應的發(fā)生，對提高臨床用藥療效、保障患者用藥安全具有重要意義。