李夢瑤， 郭仕乾綜述， 馬滌輝， 張海寧審校

接觸蛋白相關(guān)蛋白-2(contactin associated protein-like 2，CASPR2)及富含亮氨酸的神經(jīng)膠質(zhì)瘤失活蛋白-1(leucin-rich glioma-inactivated 1 protein，LGI1)是神經(jīng)元電壓門控鉀通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)復(fù)合體自身抗體的主要靶抗原[1]。VGKC是細(xì)胞動作電位的重要調(diào)節(jié)因子，其功能障礙導(dǎo)致這些動作電位的延長[2，3]。CASPR2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)均有分布，對VGKC的正確定位至關(guān)重要。CASPR2發(fā)現(xiàn)以來，其臨床疾病譜不斷擴(kuò)大，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)相關(guān)疾病綜述如下。

1 自身免疫性帕金森綜合征

帕金森綜合征是以帕金森病臨床特征(靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢平衡障礙)為表現(xiàn)，對左旋多巴反應(yīng)差和附加臨床特征為特征的異質(zhì)性神經(jīng)疾病組。以下附加臨床特征的早期發(fā)作提示帕金森綜合征的可能性 —— 癡呆、姿勢不穩(wěn)定、低劑量左旋多巴或多巴胺激動劑相關(guān)精神癥狀和肌張力障礙。其他特征可有：眼球運(yùn)動異常，如垂直注視麻痹、眼瞼痙攣及眼瞼失用；錐體束征；自主神經(jīng)癥狀如體位性低血壓和尿失禁；突出的運(yùn)動性失用；異己肢體現(xiàn)象；其他特征為從發(fā)病開始其體征具有明顯對稱性[4]。自身免疫性帕金森綜合征是具有神經(jīng)元特異性抗體的帕金森綜合征，部分可有CSF異常，其對免疫治療有顯著反應(yīng)[5]。

在皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)中，CASPR2蛋白在背側(cè)丘腦，尾狀核，殼核和杏仁核中廣泛表達(dá)[6]，其在基底節(jié)的表達(dá)解釋了自身免疫性帕金森綜合征的發(fā)病機(jī)理[7]。在臨床中，帕金森綜合征一般提示退行性疾病，如多系統(tǒng)萎縮，但CASPR2相關(guān)自身免疫性帕金森綜合征是不同于其他神經(jīng)退行性疾病的可治療疾病[7]。

帕金森綜合征的診斷主要是臨床診斷，明確診斷需要依靠組織病理學(xué)。當(dāng)有以下情況出現(xiàn)時，結(jié)合臨床癥狀可考慮自身免疫性帕金森綜合征的診斷：(1)神經(jīng)元抗體的存在；(2)40%可有炎性腦脊液改變：細(xì)胞數(shù)和蛋白質(zhì)可正?；蜉p度升高(據(jù)報道細(xì)胞數(shù)可正?；蜉p度增高，可達(dá)28×106/L；蛋白質(zhì)可正?；蜉p度升高，可為0.475～1.175 g/L不等)；(3)對免疫治療的即時和顯著反應(yīng)；(4)非運(yùn)動癥狀的改善；(5)早期停用類固醇癥狀再現(xiàn)，重新應(yīng)用類固醇后癥狀顯著改善[5]。

治療上可予免疫調(diào)節(jié)治療。Kannoth研究3例自身免疫性帕金森綜合征病例[5]總結(jié)治療方法如下：靜脈注射甲潑尼龍1 g/d，連用5 d，隨后改為口服霉酚酸酯2 g/d或硫唑嘌呤2～3 mg/(kg·d)。

2 Isaacs綜合征

Isaacs綜合征(獲得性神經(jīng)性肌強(qiáng)直)，1961年由Isaacs首次描述，是由于周圍神經(jīng)興奮性過高而引起的自發(fā)性肌纖維活動的一組臨床與電生理綜合征[8]。據(jù)報道，這種罕見綜合征通常于40 y左右起病，男女比例為2：1[9]。典型的表現(xiàn)包括周圍神經(jīng)起源的自發(fā)性、持續(xù)性肌肉活動，肌肉抽搐(顫搐)，肌痙攣，假性肌強(qiáng)直，出汗過多，偶有輕度肌肉無力和罕見感覺異常[10]。持續(xù)性肌纖維活動無論是清醒狀態(tài)還是睡眠狀態(tài)始終存在，并且不能用地西泮緩解[10，11]。

CASPR2蛋白可表達(dá)于周圍神經(jīng)有髓纖維的軸突，對于VGKC的正確定位至關(guān)重要[12]。據(jù)報道，VGKC相關(guān)蛋白CASPR2與伴有重癥肌無力和(或)胸腺瘤的獲得性神經(jīng)性肌強(qiáng)直相關(guān)[1，13]。周圍神經(jīng)過度興奮導(dǎo)致神經(jīng)性肌強(qiáng)直的發(fā)生，但其確切的機(jī)制還不完全清楚。神經(jīng)性肌強(qiáng)直往往與其他疾病相關(guān)，包括小細(xì)胞肺癌，胸腺瘤[14]，橋本氏甲狀腺炎，血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是自身免疫性疾病[10]。據(jù)報道，自身免疫性疾病如重癥肌無力[15]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和系統(tǒng)性硬化癥與神經(jīng)性肌強(qiáng)直有關(guān)[10]，提示免疫機(jī)制參與獲得性神經(jīng)性肌強(qiáng)直。

肌肉抽搐是神經(jīng)性肌強(qiáng)直最常見的臨床表現(xiàn)，可見連續(xù)的、起伏的、波浪狀的肌肉波動。肌肉抽搐偶爾不可見，但觸診可感知肌肉起伏，針極肌電圖可見運(yùn)動單位持續(xù)放電活動[10]?？砂l(fā)生于四肢、軀干以及面部肌肉、喉肌，以四肢肌肉受累多見，喉肌受累罕見[16]。肌痙攣伴或不伴疼痛為神經(jīng)性肌強(qiáng)直的另一重要特征，可發(fā)生于70%以上的患者，其可為首發(fā)癥狀。肌肉隨意收縮、電神經(jīng)刺激、寒冷等都可使肌痙攣加重[17]。肌肉僵硬可能與肌痙攣相關(guān)，其顯著表現(xiàn)為局部異常，特別是手指的無痛性彎曲畸形[18]，嚴(yán)重時可出現(xiàn)行走困難以及精細(xì)運(yùn)動障礙，肌肉僵硬可使腱反射減弱或消失[10]，反復(fù)運(yùn)動有時可使肌肉僵硬得以改善。假性肌強(qiáng)直是指肌肉自主收縮后放松遲緩，可見于三分之一的患者，其可為神經(jīng)性肌強(qiáng)直的首發(fā)癥狀[10]，可發(fā)生于眨眼、下頜關(guān)節(jié)運(yùn)動以及握手時[15]。神經(jīng)性肌強(qiáng)直患者偶爾會出現(xiàn)幻覺、妄想發(fā)作和失眠等癥狀，即Morvan綜合征(莫旺綜合征)[19]。

神經(jīng)電生理學(xué)檢查：除了運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)研究的后放電之外，Isaacs綜合征患者的感覺和運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度通常是正常的，包括F波和H反射[20]。Isaacs綜合征典型肌電圖可見肌肉放松狀態(tài)下出現(xiàn)自發(fā)持續(xù)快速的二聯(lián)、三聯(lián)或多聯(lián)運(yùn)動單位放電活動，頻率高達(dá)30～300 Hz[10]，可見神經(jīng)性肌強(qiáng)直放電和肌顫搐放電，亦可見束顫電位和纖顫電位，這些電活動可自發(fā)產(chǎn)生，也可由肌肉自主收縮誘發(fā)產(chǎn)生[20]。這些電生理異常有利于神經(jīng)性肌強(qiáng)直的診斷[21]。Isaacs 綜合征患者的腦電圖均是正常的，即使合并了中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[22]。

神經(jīng)性肌強(qiáng)直周圍神經(jīng)興奮過度的原因可能是VGKCs數(shù)量減少，或電壓門控鈉通道延長開放時間，而研究表明苯妥英鈉、卡馬西平可減少自發(fā)性神經(jīng)放電[11，23]，其機(jī)制在于這些抗驚厥藥物可降低電壓門控鈉通道功能，從而減少功能性VGKC喪失所帶來的過度興奮[24]，神經(jīng)性肌強(qiáng)直的對癥治療包括抗驚厥藥，如：苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪和乙酰唑胺。患者通常對抗驚厥藥物反應(yīng)良好。獲得性神經(jīng)性肌強(qiáng)直歸因于自身免疫疾病的患者需要用皮質(zhì)類固醇和/或其他免疫抑制劑進(jìn)行額外的免疫抑制治療[10]。

3 Morvan綜合征

Morvan綜合征以法國醫(yī)生Augustin Marie Morvan的名字命名，是一種罕見的自身免疫性腦炎，由周圍神經(jīng)過度興奮(神經(jīng)性肌強(qiáng)直)，自主神經(jīng)功能紊亂和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙相結(jié)合而定義。該綜合征男性好發(fā)，男女比例為13：1。平均報告年齡是52 y。在74%的病例中，可呈慢性亞急性起病，診斷時平均癥狀持續(xù)時間可達(dá)12 m[25]。

CASPR2抗體的結(jié)合可能導(dǎo)致外周神經(jīng)軸突上CASPR2/VGKC亞基復(fù)合物的下調(diào)，導(dǎo)致Morvan綜合征的神經(jīng)性肌強(qiáng)直和自主神經(jīng)功能障礙，CNTNAP2(編碼CASPR2)的突變與癲癇和認(rèn)知功能下降以及周圍神經(jīng)受累有關(guān)[1]。

Morvan綜合征是一組由獲得性神經(jīng)性肌強(qiáng)直(肌肉不自主波動，肌肉抽搐以及肌肉僵硬)，肌肉顫搐，嚴(yán)重失眠，多汗癥和由腦病引起的意識模糊、幻覺和波動性認(rèn)知功能障礙組成的綜合征[26]。據(jù)報道，睡眠障礙是Morvan綜合征患者中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，其特點為睡眠紡錘波和K復(fù)合體的減少或缺失，張力缺失的快速眼動睡眠，慢波睡眠消失或嚴(yán)重減少[25]。它最嚴(yán)重的形式——睡眠期間激動，是由丘腦邊緣回路的功能障礙引起的，可以表現(xiàn)為失眠、心動過速、多汗癥，以及在睡眠中運(yùn)動增多，如模仿日常生活活動的刻板手勢[27]。癲癇在Morvan綜合征中并不常見，其可以出現(xiàn)在疾病的急性期或早期階段[25]。與邊緣性腦炎相比，Morvan綜合征的神經(jīng)精神表現(xiàn)以幻覺和情緒激動更常見，而記憶障礙、意識模糊、定向力障礙、癲癇發(fā)作較少見[28]。多汗癥是自主神經(jīng)活動過度最常見的臨床表現(xiàn)[25]。

Morvan綜合征患者頭部MRI通常正常[25]，PET掃描顯示邊緣區(qū)域代謝減少[29]，腦電圖通常是非局灶性的，多呈現(xiàn)為彌漫性慢波；癲癇發(fā)作時腦電圖可出現(xiàn)尖波，癲癇發(fā)作間期腦電圖多正常[25]。肌電圖通常顯示肌強(qiáng)直放電、肌顫搐放電[26]；運(yùn)動傳導(dǎo)測定中可見后放電現(xiàn)象；纖顫電位和正銳波很少見到[25]。

Morvan診斷至少需要以下四項：肌肉顫搐或神經(jīng)性肌強(qiáng)直、自主神經(jīng)癥狀、嚴(yán)重睡眠障礙和波動性腦病伴生動幻覺[30]。

治療包括一線免疫治療[大劑量皮質(zhì)類固醇和(或)免疫球蛋白，血漿置換]和二線免疫治療(環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗)[31]。

4 邊緣性腦炎

邊緣性腦炎是邊緣系統(tǒng)的炎性疾病(其包括海馬、杏仁核、下丘腦、扣帶皮質(zhì)、穹窿和丘腦)，其特征為短期記憶缺陷、精神癥狀、癲癇發(fā)作、頭部MRI和腦電活動異常[32，33]。自身免疫介導(dǎo)的邊緣性腦炎通常以頭部MRI、EEG和CSF異常以及抗神經(jīng)元抗體的存在為特征[34]。與其他神經(jīng)元表面抗體介導(dǎo)的腦炎相比，抗CASPR2抗體相關(guān)邊緣性腦炎的發(fā)生率相對更低，大約占3%[35]，但其療效相對顯著[36]。腦脊液中的抗CASPR2 抗體與以邊緣系統(tǒng)受累和癲癇發(fā)作為特征的邊緣葉腦炎相關(guān)[37]。不到三分之一的抗CASPR2抗體陽性自身免疫性腦炎患者有MRI異常，特別是邊緣系統(tǒng)[38]。盡管經(jīng)常出現(xiàn)癲癇發(fā)作，但Honnorat等的回顧性分析顯示只有22.2%的患者在發(fā)作間期顯示腦電圖異常。記憶障礙以情節(jié)記憶缺失為特點，癲癇發(fā)作類型以顳葉癲癇為特點，與海馬軸索受累有關(guān)[36]。

抗CASPR2抗體相關(guān)的邊緣性腦炎診斷參考自身免疫性邊緣性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足以下4項標(biāo)準(zhǔn)可診斷為確定的自身免疫性邊緣性腦炎[39]：(1)亞急性發(fā)作(少于3 m的快速進(jìn)展)的工作記憶缺損，癲癇發(fā)作或提示有邊緣系統(tǒng)受累的精神癥狀；(2)雙側(cè)大腦T2WI、FLAIR像顯示高度局限于內(nèi)側(cè)顳葉的異常信號；(3)至少有以下一項：①腦脊液細(xì)胞數(shù)增多(白細(xì)胞>5×106/L)；②腦電圖顯示顳葉癇性放電或慢波活動；(4)排除其他可能的病因：如Morvan綜合征、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、Rasmussen腦炎等疾病。注：如果具有抗CASPR2抗體陽性，并排除其他可能的病因，可直接確診為自身免疫性腦炎，而不必強(qiáng)調(diào)符合上述1～3項標(biāo)準(zhǔn)。

抗CASPR2抗體陽性邊緣性腦炎的治療以大劑量皮質(zhì)類固醇(口服或靜脈注射)、免疫球蛋白和(或)血漿置換作為一線治療。環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗是難治性病例的選擇[31]。

隨著大家對CASPR2抗體的認(rèn)識越來越深入，其相應(yīng)的臨床表現(xiàn)譜也在不斷擴(kuò)大。CASPR2相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病除了表現(xiàn)為邊緣性腦炎、Morvan綜合征、Isaacs綜合征外，也有部分報道其與小腦性共濟(jì)失調(diào)[40～43]、肌陣攣[41]、直立性肌陣攣[44]、肌陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)[45]、癲癇發(fā)作[46，47]、運(yùn)動障礙[41]、舞蹈病[48，49]、眼瞼震顫[50]、吉蘭—巴雷綜合征[51，52]、慢性疼痛[53]等相關(guān)。因抗CASPR2抗體相關(guān)疾病對免疫治療的良好反應(yīng)，對那些疑似患者，應(yīng)積極進(jìn)行相應(yīng)抗體的篩查。