塞娜 韓維舉

解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京100853）

感音神經(jīng)性聾（Sensorineural hearing loss，SNHL）是由于內(nèi)耳與聽覺皮層之間的聽覺通路中一個或多個部分發(fā)生功能障礙而導致的臨床疾病，常見的SNHL包括突發(fā)性耳聾、老年性聾、噪聲性聾、感染性聾、自身免疫性內(nèi)耳病和遺傳性耳聾等。因為耳蝸外側(cè)壁存在類似于血-腦屏障和血-視網(wǎng)膜屏障的血-迷路屏障（blood-labyrinth barrier，BLB）將耳蝸微環(huán)境與血液循環(huán)嚴格分開[1]，因此內(nèi)耳長期被認為是一個“免疫豁免器官”。但在過去的三十余年中，免疫/炎癥介導的SNHL開始受到了廣泛關注。

1 SNHL免疫/炎癥學方面的病理生理學機制

組織器官特異性自身免疫病的病理生理學機制主要有：出現(xiàn)抗組織抗原的自身抗體，抗原-抗體復合物在組織中的沉積，以及特異性細胞毒性T細胞進入并破壞組織[2]。免疫和炎癥反應在正常情況下都是保護機體的防御反應，免疫反應的臨床表現(xiàn)通常會晚于急性炎癥反應，而炎癥反應和早期的免疫反應之間又有所重疊，特別是參與的細胞以及反應因子等方面。目前，免疫和炎癥介導的內(nèi)耳疾病的聽力損失機制尚未完全明確，并且上述三種機制中無一在人類內(nèi)耳研究中得到報道。McCabe在1979年首次定義了“自身免疫性感音神經(jīng)性聽力損失（autoimmune sensorineural hearing loss）”:在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)聽力進行性下降的特發(fā)性雙側(cè)SNHL，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療有效[3]。因為免疫抑制劑治療有效，由此推斷該疾病可能是由免疫機制介導的，但由于目前不能在人體內(nèi)耳進行活檢，因此沒有直接的證據(jù)表明其病因是自身免疫性的。

1.1 CMV感染性聾

巨細胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）是導致人類非遺傳性先天性聽力下降的主要原因，約有10-20%的先天性CMV感染患兒出現(xiàn)不同程度的聽力損失[4]。Wang等通過向小鼠鼓室內(nèi)、腹腔及顱內(nèi)注射偶聯(lián)綠色熒光蛋白的CMV，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)注射病毒的小鼠內(nèi)耳出現(xiàn)綠色熒光蛋白，且小鼠ABR和DPOAE閾值升高[5]。Shi Xi等將MCMV注射到成年小鼠顱內(nèi)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳中Caspase-1和IL-1β、IL-18、IL-6、TNF-α等表達增加，這些炎癥因子具有神經(jīng)毒性，可能會導致聽力損傷，此外，還發(fā)現(xiàn)耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)中AIM2-炎癥小體（inflammasome）發(fā)生激活[6]。Zhuang等建立新生小鼠全身性感染MCMV模型，連續(xù)3周進行ABR測試發(fā)現(xiàn)小鼠發(fā)生了聽力下降，內(nèi)耳活性氧簇（ROS）顯著上升，并且激活了NLRP3-炎癥小體[7]。這些證據(jù)都提示CMV感染引起了內(nèi)耳的免疫/炎癥反應，并且這些反應是導致聽力損傷的重要原因。

1.2 自身免疫性內(nèi)耳疾病

全身多系統(tǒng)特異性自身免疫病可能損害內(nèi)耳，導致繼發(fā)性的SNHL。McCabe和Moscicki解剖Wegener肉芽腫，結(jié)節(jié)性多動脈炎，Cogan綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等患者的顳骨[1]，發(fā)現(xiàn)一些耳蝸標本出現(xiàn)纖維化和成骨現(xiàn)象，這與炎癥末期的表現(xiàn)一致。Dettmer等解剖克羅恩病并發(fā)肉芽腫性內(nèi)耳疾病患者的顳骨，發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳表現(xiàn)為輕度慢性炎癥并有CD68陽性的巨噬細胞浸潤[8]。Muckle-Wells綜合征（MWS）是一種遺傳性自身炎癥性疾病，以發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛和感音神經(jīng)性耳聾為特征，致病原因是NLRP3基因突變以及過量的白細胞介素（IL）-1釋放引起的系統(tǒng)性和器官特異性炎癥，Kuemmerle-Deschner對23例遺傳學確診的MWS患者（其中21例有SNHL）進行前瞻性隊列研究，經(jīng)過IL-1阻斷劑治療后21例患者聽力均得到改善或穩(wěn)定[9]，并且治療開始越早，聽力改善情況越好[10]。

1.3 突發(fā)性耳聾

目前認為突發(fā)性耳聾的病理生理機制有內(nèi)耳血供障礙、內(nèi)淋巴破裂、病毒感染以及免疫介導的反應引起的微循環(huán)紊亂等。一項橫斷面流行病學研究報道特發(fā)性突聾患者血清中CMV、帶狀皰疹病毒、Ⅰ型單純性皰疹病毒、B型流感病毒和腮腺炎病毒抗體濃度較健康人群顯著升高。此外，Linthicum等解剖11例突聾患者顳骨顯示，耳蝸血管紋和螺旋韌帶的形態(tài)保持良好，支持該疾病的病因可能是病毒性的而非缺血缺氧導致[11]。突聾患者的顱腦MRI中觀察到耳蝸信號增強，而這是內(nèi)耳出現(xiàn)炎癥的一個潛在信號，對12例突聾患者進行前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)其中有2例的聽力下降恢復后內(nèi)耳MRI增強消失[12]?；仡櫺缘臋M斷面研究發(fā)現(xiàn)，突聾患者血液淋巴細胞和中性粒細比例顯著高于正常健康人群，并且在聽力恢復的患者血液中兩種細胞比例顯著低于未恢復的患者[13]。另外一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)突聾患者血清中基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）濃度顯著低于健康人群，可能與其參與了內(nèi)耳免疫損傷而大量消耗有關[14]。這些研究都表明免疫/炎癥反應可能是介導特發(fā)性突發(fā)性耳聾的重要機制。

1.4 噪聲性聾

噪聲損傷可以引發(fā)炎性分子的產(chǎn)生，Corti氏器中的支持細胞是產(chǎn)生炎性因子的一個重要來源[15]。Hu等運用高通量測序RNA-seq技術對噪聲暴露后的大鼠和小鼠的內(nèi)耳感覺神經(jīng)上皮組織進行轉(zhuǎn)錄組測序，發(fā)現(xiàn)噪聲損傷后兩種動物內(nèi)耳發(fā)生差異性表達基因基本相似，主要集中在免疫、炎癥、損傷、防御相關的因子，包括IL-6、LIF、TNF、OSM等[16]。Vázquez等在噪聲暴露后6小時檢測小鼠耳蝸中的基因表達譜，發(fā)現(xiàn)免疫相關基因包括CXCL10、SOCS3、Ifrd1、Igh-6和TCl1b1的表達上調(diào)[17]。Willrich等發(fā)現(xiàn)噪聲損傷后小鼠耳蝸中纖維細胞會產(chǎn)生TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子，這些炎癥因子表達上調(diào)的時間段與其他器官損傷時炎癥因子的變化非常相似[18]。近期的研究發(fā)現(xiàn)，噪聲刺激后大鼠耳蝸神經(jīng)上皮中的Toll樣受體4(Toll-like recept4，TLR-4)表達增加，進一步的免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，TLR-4表達集中在死亡毛細胞周圍的Dieters細胞中，表明Dieters細胞具有清除壞死毛細胞的作用[19]，這與以往報道的Dieters細胞吞噬死亡毛細胞碎片的結(jié)論相一致。這些都表明免疫炎癥反應是耳蝸對噪聲刺激的一個主要反應，并且調(diào)控免疫炎癥反應已被證明對噪聲性耳聾具有較好的療效。

1.5 老年性聾

雖然近期的研究已經(jīng)將全身性炎癥與各種衰老性疾病聯(lián)系起來，但探討炎癥/免疫反應在年齡相關性聽力損失（Age-related hearing loss，ARHL）中可能發(fā)揮的作用仍較少。一項橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，60歲以下發(fā)生聽力下降的人群血清TNF-α和C反應蛋白濃度顯著高于聽力正常人群[20]。研究發(fā)現(xiàn)長期規(guī)律鍛煉的CBA/CaJ小鼠比一般小鼠耳蝸毛細胞和螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元丟失更少，并且鍛煉可有效減少炎癥相關的血管紋毛細血管減少，推遲ARHL的發(fā)生[21]。Shi X等發(fā)現(xiàn)老年小鼠較年輕小鼠會發(fā)生以高頻為主的聽力下降，老年小鼠耳蝸中有ROS產(chǎn)生，且IL-1β、IL-18和TNF-的水平顯著升高,NLRP3-炎癥小體發(fā)生激活[22]。這些都表明炎癥/免疫反應是ARHL發(fā)生、發(fā)展的重要機制。

2 耳蝸內(nèi)的免疫細胞/炎癥細胞

耳蝸內(nèi)的免疫細胞主要是巨噬細胞，主要存在兩個亞型：M1和M2型，M1型參與促炎反應，在感染或損傷部位產(chǎn)生炎性介質(zhì)，并作為Th1介導的免疫應答的效應器起作用，M2型主要與抗炎反應、纖維化、寄生蟲感染和腫瘤發(fā)展等有關。在正常的炎癥反應過程中，免疫過程受到控制，M1型巨噬細胞發(fā)生凋亡或轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡椎腗2表型，從而停止炎癥反應。耳蝸內(nèi)巨噬細胞廣泛分布于螺旋神經(jīng)節(jié)、螺旋板、外側(cè)壁和感覺上皮，如果巨噬細胞的炎癥反應失控，就會引起不同程度的非特異性組織損傷，并導致炎癥性和自身免疫性疾病[15,23]。在人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)HIV感染者發(fā)生突聾的風險顯著增加，這主要與包括血管周圍巨噬細胞（Perivascular resident macrophages，PVMs）和小膠質(zhì)細胞在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)單核巨噬細胞受HIV感染有關[24]。此外，Assuiti等進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法與治療聽力下降之間沒有直接關系[25]。這表明單核巨噬細胞的缺陷可能導致內(nèi)耳功能障礙，并且巨噬細胞在維持聽覺功能中起重要作用。

過去幾十年對噪聲性聾（Noise-induced hearing loss，NIHL）的研究主要集中于毛細胞的損傷，近期研究人員開始更多地關注噪聲損傷后耳蝸非感覺區(qū)域出現(xiàn)的病理生理現(xiàn)象。Wang和Hirose觀察NIHL小鼠模型耳蝸的非感覺區(qū)域的組織病理學，發(fā)現(xiàn)過度噪聲暴露時纖維細胞減少，噪聲暴露后一段時間纖維細胞又得到部分恢復[26]，而纖維細胞是耳蝸內(nèi)參加免疫調(diào)節(jié)的非免疫細胞。噪聲暴露后的免疫細胞反應以循環(huán)血液中的單核細胞進入耳蝸為特征，這些炎性細胞進入耳蝸的時間從噪聲暴露后1-2天開始，3-7天達到頂峰，而后逐漸下降[15]，由于噪聲性毛細胞損傷多發(fā)生于噪聲暴露后數(shù)天內(nèi)，而炎性細胞反應卻在噪聲暴露后期，這種時間差也提示免疫細胞的反應是耳蝸免疫系統(tǒng)對噪聲性毛細胞損傷的反應。研究還發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞的數(shù)量和形態(tài)在噪聲暴露后的不同時期表現(xiàn)不同，這些細胞在耳蝸損傷早期階段可能發(fā)揮促進組織炎癥反應的作用，在耳蝸損傷晚期階段參與組織的修復過程[27]。因此，調(diào)節(jié)耳蝸炎性細胞功能可能成為一種有效的噪聲性損傷的防治方法。

PVMs存在于許多組織器官中，包括大腦和視網(wǎng)膜，與微血管密切相關并通過足突與內(nèi)皮細胞緊密接觸，表達常見的巨噬細胞表面標志物，如F4/80，CD68，CD11b和MHCⅡ類[28]。已知的PVMs的作用包括免疫防御和組織修復，單個的PVM可長期保持在原處，但在組織損傷后，可從骨髓中募集新細胞聚集在損傷部位[29]。Shi等發(fā)現(xiàn)同時表達巨噬細胞表面標志F4/80和黑色素細胞表面標志GST的細胞存在于血管紋毛細血管周圍區(qū)域，通過敲除PVMs基因建立PVMs缺陷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)血管紋毛細血管通透性增加并且小鼠聽閾顯著升高，提示免疫細胞與微血管結(jié)合并共同控制血-迷路屏障的完整性，對維持耳蝸微環(huán)境平衡是不可或缺的[30,31]。

3 抗炎藥物及免疫抑制劑治療SNHL的研究進展

目前，全身或局部應用糖皮質(zhì)激素是治療包括免疫介導的內(nèi)耳疾病的SNHL的主要手段，內(nèi)耳中糖皮質(zhì)激素受體的表達主要限于內(nèi)、外毛細胞、螺旋神經(jīng)節(jié)和螺旋韌帶[32]，其作用通過調(diào)節(jié)生存因子來提供抗炎和抗凋亡信號，但評估糖皮質(zhì)激素治療的合理劑量、給藥途徑以及用藥時間的前瞻性研究仍較少。一項對116例快速進展的雙側(cè)SNHL患者進行的前瞻性隨機對照研究結(jié)果顯示，給予1個月強的松沖擊治療的患者中有57%的患者聽力得到不同程度的改善[33]。Spear和Schwartz對特發(fā)性突聾的治療進行meta分析，發(fā)現(xiàn)局部鼓室內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素與口服大劑量潑尼松療效無差異[34]。對不同時間間隔鼓室內(nèi)注射地塞米松治療突發(fā)性聾的臨床療效進行隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)每日注射組和隔日注射組療效無差異，但療效好于1周2次組及未用激素組[35]。目前公認的激素治療SNHL初始劑量方案為每天60 mg或1 mg/kg強的松或甲強龍4周，短療程或低劑量已被證明無效，并會增加復發(fā)的風險。對激素治療有效者應維持該劑量至純音聽力穩(wěn)定，然后在維持劑量在8周內(nèi)逐漸降至10 mg。如在減藥后再次出現(xiàn)聽力下降或耳鳴，仍需給予大劑量強的松[2]。由于局部注射糖皮質(zhì)激素（包括鼓室注射和耳后注射）全身副作用少，常常被作為全身性注射糖皮質(zhì)激素的補救措施[35,36]。這些觀察結(jié)果表明，局部和全身應用糖皮質(zhì)激素治療SNHL雖然機制不同，但都有益于患者聽力的恢復。盡管有諸多關于糖皮質(zhì)激素治療SNHL的臨床報道，但是急性SNHL的自愈性使得研究者對于其療效仍有爭議。

此外，McCabe推薦使用大劑量的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療免疫介導的內(nèi)耳疾病[3]，但隨訪發(fā)現(xiàn)，長期使用環(huán)磷酰胺治療的患者存在潛在的不良反應，這限制了該藥物的使用并促使研究者尋求其他免疫抑制療法[37]。甲氨蝶呤已被用作控制難治性免疫介導的SNHL保守治療方案，Salley等回顧性報道了53名接受低劑量甲氨蝶呤治療免疫介導的內(nèi)耳疾病患者，大部分聽力損失得到改善[38]。Matteson也報道了一些對傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素療效較差的免疫介導的聽力下降患者，發(fā)現(xiàn)長期低劑量使用甲氨蝶呤可有效改善聽力下降[39]。但Harris進行雙盲隨機對照試驗（對照組使用安慰劑）發(fā)現(xiàn)，治療免疫介導的內(nèi)耳疾病時甲氨喋呤不能有效維持強的松治療所獲得的聽力改善[37]。Lasak提出硫唑嘌呤也是治療免疫介導的內(nèi)耳疾病的一種替代方案[40]，Mata-Castro對20名突聾患者進行前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)低劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療可有效保持聽閾，降低復發(fā)風險，并推遲患者復發(fā)的速度[41]。根據(jù)上述研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性免疫抑制劑如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤，對于一些雙側(cè)進行性或波動性SNHL患者是有效的，這表明在感音神經(jīng)性聾的病理生理學中具有免疫因素。但臨床醫(yī)生和研究者應該注意并不是所有雙側(cè)SNHL患者的內(nèi)耳都會出現(xiàn)免疫紊亂。

4 SNHL其他治療方法的研究進展及發(fā)展方向

4.1 分子靶向藥物和生物制劑

相對于副作用較大的免疫抑制藥物，分子靶向藥物由于其針對靶標的特異性、毒性更小及不良反應更少，在免疫學和聽力學領域已經(jīng)引起了研究者和臨床醫(yī)生的注意。依那西普是一種融合蛋白，二聚體由人腫瘤壞死因子受體2（TNFR2/p75）的胞外配體結(jié)合部位與人IgG1的Fc片段連接組成。Rahman等回顧性研究了12名對高劑量糖皮質(zhì)激素治療有效的SNHL患者對依那西普的反應,結(jié)果91%的患者聽力得到改善、耳鳴癥狀得到緩解，這表明依那西普治療SNHL是安全、有效的[42]。Van Wijk等對經(jīng)鼓室注射英夫利昔單抗（一種抗TNF-α的單克隆抗體）進行治療的9名免疫介導的SNHL患者進行了評估,發(fā)現(xiàn)這種方法可以改善聽力并減少復發(fā)，說明局部應用單克隆抗體治療內(nèi)耳疾病存在潛在效用[43]。此外，TNF信號傳導阻滯劑阿達木單抗、抗CD20陽性B細胞單克隆抗體利妥昔單抗等都在小規(guī)模臨床試驗研究中顯示對治療SNHL有一定療效[44]，但仍缺乏大樣本量的隨機對照試驗進一步證實。

4.2 核酸治療

包括遞送基因構建物以增加或阻斷靶組織中的表達，以及小干擾RNA阻斷特定基因表達。但由于病變部位導入方式的限制，在內(nèi)耳進行核酸治療形成了挑戰(zhàn)。在動物模型中常利用病毒載體將核酸導入內(nèi)耳[45]，但存在與病毒相關的毒性和安全性問題，因此非病毒載體相對更加安全。雖然在體內(nèi)環(huán)境中進行核酸治療具有挑戰(zhàn)性，但是新型藥物遞送系統(tǒng)的研發(fā)將在改善SNHL患者的預后方面取得巨大進展。而巨噬細胞是內(nèi)耳使用新型核酸遞送系統(tǒng)治療的潛在靶細胞，不僅能控制感覺神經(jīng)細胞的炎癥反應和變性，還能控制耳蝸外側(cè)壁的再生和從螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元到毛細胞的神經(jīng)支配。

綜上所述，內(nèi)耳并非一個完全的“免疫豁免”器官，免疫和炎癥反應在SNHL病理機制中具有重要作用。雖然還有很多工作要做，但新的生物信息分析技術飛速發(fā)展以及新型動物模型的不斷建立會解開更多關于耳蝸中炎癥/免疫系統(tǒng)的謎團，我們相信內(nèi)耳免疫學和SNHL治療的未來是光明的。

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