高 桐 ，楊 鵬 ，李憲倫 ，★

（1.北京大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100029）

全世界范圍內(nèi)，超過10億人群受高血壓影響[1]，且每年超過900萬人死于高血壓的各種并發(fā)癥[2]。血壓升高是卒中、心肌梗死等不良心血管事件的主要危險(xiǎn)因素，血壓每降低2mmHg可以使心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降10%[3]。目前降血壓藥物種類繁多，且能使部分患者血壓達(dá)標(biāo)。但是藥物治療面臨的主要問題是患者長(zhǎng)期服藥乃是終生服藥的依從性差[4，5]，此外大約有10%的高血壓人群為難治性高血壓（resistant hypertension，RH）[6]，定義為在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用了合理聯(lián)合的最佳可耐受劑量≥3種降壓藥物（包括利尿劑）后，在一定時(shí)間藥物調(diào)整的基礎(chǔ)上血壓高于目標(biāo)水平，或服用≥4種降壓藥物血壓才能有效控制[7]。初期腎去交感神經(jīng)術(shù)（renal denervation，RDN）治療RH的陽性結(jié)果使研究者、科學(xué)家、臨床醫(yī)生和器械廠商產(chǎn)生了前所未有的興趣。不難理解，這是一種有希望治療乃至治愈高血壓的手段。后來研究發(fā)現(xiàn)其尚有希望治療心衰、阻塞性睡眠暫停綜合征等其他高交感神經(jīng)興奮疾病。

1 交感神經(jīng)系統(tǒng)

19世紀(jì)50年代，Claude Bernard發(fā)現(xiàn)刺激交感神經(jīng)引起水鈉潴留，而切斷交感神經(jīng)則產(chǎn)生利尿作用，率先闡述了交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）在容量平衡中的作用。將SNS作為高血壓治療靶點(diǎn)的歷史可以追溯到20世紀(jì)30年代，1953年Smithwick報(bào)道通過外科交感神經(jīng)切除術(shù)治療惡性高血壓。研究發(fā)現(xiàn)該治療可使血壓明顯下降，死亡率下降約35%。其發(fā)揮治療作用的同時(shí)伴隨著高死亡率和頑固直立性低血壓等嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。隨著口服降壓藥物的發(fā)展，高血壓的外科交感神經(jīng)切除術(shù)治療方法逐漸被淘汰。

SNS在心血管疾病的發(fā)展過程發(fā)揮重要作用，尤其是心衰和高血壓[8]。大量研究闡述了交感神經(jīng)的解剖走行和生理作用，腎臟交感神經(jīng)分布密集。傳出神經(jīng)從大腦發(fā)出后在脊髓內(nèi)走行，經(jīng)腎動(dòng)脈外膜終止于腎實(shí)質(zhì)的小球旁器，傳入神經(jīng)從腎臟感受器發(fā)出后終止于下丘腦以應(yīng)對(duì)各種損傷。腎臟傳出交感神經(jīng)興奮有3個(gè)主要作用，腎素分泌增加，腎血流量減少和腎小管排鈉減少、重吸收增加。從而使循環(huán)血量增加、血管收縮和血壓升高[9]。傳入交感神經(jīng)興奮會(huì)也產(chǎn)生血壓升高和腸系膜血管收縮等系列反應(yīng)[10]。

1995年Campese等研究發(fā)現(xiàn)，在慢性腎損傷小鼠模型中采用脊神經(jīng)背根切斷術(shù)可使腦組織中去甲腎上腺素濃度（norepinephrine，NEPI）下降，發(fā)揮抗高血壓作用。2015年發(fā)表的一篇?jiǎng)游镅芯堪l(fā)現(xiàn)RDN治療后血壓明顯下降，且腎組織的NEPI水平和血壓下降幅度相關(guān)[11]。隨著大量臨床前期研究闡述了交感神經(jīng)系統(tǒng)在高血壓發(fā)病機(jī)制中的作用，一系列的臨床研究也證實(shí)了高交感神經(jīng)活性的作用。相較于非高血壓人群，高血壓人群的NEPI更高。目前尚不清楚腎交感神經(jīng)纖維阻斷至何種程度可以產(chǎn)生預(yù)期降壓作用，完全腎交感神經(jīng)阻斷和NEPI下降＞90%可能是RDN治療的靶目標(biāo)。

2 經(jīng)導(dǎo)管腎去交感神經(jīng)術(shù)

隨著導(dǎo)管和射頻消融技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管腎去交感神經(jīng)消融術(shù)治療難治性高血壓似乎是可行的。RDN主要作用于在高血壓的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮至關(guān)重要作用的交感神經(jīng)系統(tǒng)。盡管尚沒有消融設(shè)備被批準(zhǔn)上市，已經(jīng)有多種RDN系統(tǒng)用于高血壓和慢性心衰、阻塞性睡眠暫停綜合征等高交感神經(jīng)活性相關(guān)疾病的研究。Medtronic Symplicity （Dublin，Ireland），Boston Scientific Vessix V2（Marlborough，MA，USA），Covidien OneShot（Dublin，Ireland），St.Jude EnligHTN （St.Paul，MN，USA），Terumo Iberis （Tokyo，Japan），Cordis Renlane（Fremont，CA，USA）等系統(tǒng) 應(yīng)用射頻能量發(fā)揮治療作用，ReCor’s Paradise系統(tǒng)采用高頻超聲損傷腎交感神經(jīng)，Ablative Solutions’Peregrine系統(tǒng)采用無水酒精消融腎交感神經(jīng)。目前大部分研究采用經(jīng)皮導(dǎo)管和產(chǎn)生射頻能量的方法，達(dá)到腎去交感神經(jīng)作用，消融深度可達(dá)3～5mm。然而交感神經(jīng)纖維走行于腎動(dòng)脈外膜下，距離管腔較遠(yuǎn)，目前的消融設(shè)備很難達(dá)到這種深度。這也是為什么新近研究消融血管遠(yuǎn)端和分支血管以達(dá)到充分消融而不選擇腎動(dòng)脈主干。

3 腎去交感神經(jīng)術(shù)治療難治性高血壓

眾多消融系統(tǒng)中，Symplicity Flex系統(tǒng)開展的研究最多，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)。該系統(tǒng)為單電極系統(tǒng)，電極位于導(dǎo)管頭端。SYMPLICITY HTN-1是RDN治療RH的概念驗(yàn)證研究，該研究入選了45例患者接受RDN治療。主要終點(diǎn)是12個(gè)月診室血壓變化。入選患者平均血壓177/101mmHg，接受過3種以上的降壓藥物冶療（其中1種為利尿劑），平均使用4.7種抗高血壓藥物。結(jié)果顯示術(shù)后即刻平均診室血壓降低，術(shù)后1個(gè)月顯著降低，并在第3個(gè)月、12個(gè)月、36個(gè)月的隨訪期間顯示了持續(xù)降壓作用。該研究首次證實(shí)了RDN治療能安全有效地降低血壓[12]。但是該研究缺乏隨訪期間藥物變化的數(shù)據(jù)，而藥物的變化會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果。同樣，其他消融系統(tǒng)的第一階段研究也顯示了同樣的降壓效果，其中EnligHTN-1研究使用了多電極導(dǎo)管（四電極），并使用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)作為主要研究終點(diǎn)[13]。

隨后的SYMPLICITY HTN-2研究是一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但是未采用盲法，106例未受試者隨機(jī)分為RDN組和對(duì)照組，主要終點(diǎn)為6個(gè)月的診室血壓變化。受試者平均服用5種以上降壓藥物，90%受試者服用利尿劑，除非特殊需要，受試者在試驗(yàn)期間不允許調(diào)整藥物。6個(gè)月后，RDN組診室血壓下降32/12mmHg，對(duì)照組無明顯變化。未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，不良反應(yīng)的發(fā)生也未見組間差異[14]。在長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月的隨訪研究中，未發(fā)現(xiàn)RDN治療的抗高血壓的作用有所減弱[15]。

上述2個(gè)研究初步證實(shí)了RDN降低血壓的療效和安全性，但是這些研究存在很多局限性，樣本量有限、缺乏假手術(shù)組對(duì)照、未系統(tǒng)排除繼發(fā)性高血壓及沒有采用24h動(dòng)態(tài)血壓作為觀察終點(diǎn)等制約了RDN的臨床推廣應(yīng)用，質(zhì)疑之聲從未中止。2011年研究者設(shè)計(jì)了RDN治療RH的關(guān)鍵性實(shí)驗(yàn)研SYMPLICITY HTN-3，這是一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)假手術(shù)對(duì)照研究。該研究納入來自美國(guó)87個(gè)醫(yī)療中心的難治性高血壓患者共535例，以 2：1隨機(jī)分為RDN組和假手術(shù)組，所有患者繼續(xù)服用降壓藥物。該研究的主要終點(diǎn)是診室血壓從基線至治療6個(gè)月后的變化以及主要不良事件發(fā)生率，次要終點(diǎn)為動(dòng)態(tài)血壓變化。該試驗(yàn)未能達(dá)到預(yù)期的陽性結(jié)果，診室血壓和動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)檢測(cè)變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[16]。

SYMPLICITY HTN-3的陰性結(jié)果使RDN治療RH的臨床研究蒙上了陰影，很多研究被迫中止。該研究亞組分析認(rèn)為，服藥的依從性差異、種群差異、對(duì)腎動(dòng)脈的去神經(jīng)化不徹底、和操作細(xì)節(jié)是該研究陰性結(jié)果的主要原因[17]。神經(jīng)與血管解剖認(rèn)識(shí)不足，缺乏治療成功的即時(shí)標(biāo)記物和治療設(shè)備的技術(shù)缺陷都限制了該治療方式的發(fā)展。其中亞組分析顯示白種人相較于非裔美國(guó)人，產(chǎn)生了顯著的降壓效果。非裔美國(guó)人對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和β受體阻滯劑反應(yīng)差，這也許可以解釋SNS并不是該人群高血壓的主要發(fā)病機(jī)制。高血壓和介入專家一致認(rèn)為，不充分的去神經(jīng)治療研究陰性結(jié)果的主要原因。

鑒于RDN治療RH的概念框架和理論基礎(chǔ)仍舊堅(jiān)實(shí)，使得臨床前期試驗(yàn)和重新設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行。尸檢研究[18]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維更集中分布在血管近中段，但分布不均勻，超過1/4神經(jīng)纖維距管腔＞4mm，超出了目前射頻設(shè)備的有效距離，動(dòng)物研究也證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)纖維在腎動(dòng)脈遠(yuǎn)端更集中靠近管腔，更易達(dá)到完全消融[19]。Mahfoud采用螺旋形多極導(dǎo)管研究了射頻劑量和位置對(duì)NEPI的影響，觀察到在腎動(dòng)脈遠(yuǎn)端和分支血管可以產(chǎn)生顯著且持續(xù)的NEPI下降，平均距離3.5mm。Peregrine System系統(tǒng)無水酒精消融距離可以達(dá)到8mm，劑量和NEPI有線性關(guān)系，避免了射頻距離的影響。臨床研究方面，2015年發(fā)表的DENERHTN研究是一項(xiàng)開放性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該研究比較了RDN聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的降壓階梯治療（standardized stepped-care antihypertensive treatment，SSAHT）和單獨(dú)SSAHT治療的血壓變化，6個(gè)月后聯(lián)合治療組基線校準(zhǔn)日間平均血壓低于SSAHT組5.9mmHg，抗高血壓藥物的數(shù)量和依從性組間無差異[20]。同年發(fā)布的PRAGUE 15研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心隨機(jī)試驗(yàn)，該研究比較了RDN和強(qiáng)化降壓治療方案治療難治性高血壓的有效性。盡管沒有假手術(shù)對(duì)照，該研究設(shè)計(jì)嚴(yán)格，包括對(duì)受試者依從性的監(jiān)測(cè)、采用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)作為試驗(yàn)主要終點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)兩組均能明顯降低血壓，組間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。

充分總結(jié)了前期試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，美敦力公司設(shè)計(jì)了SPYRALHTN-ON Med和 SPYRAL HTN-OFF Med研究，2項(xiàng)均為多中心、隨機(jī)、假手術(shù)對(duì)照、單盲的臨床試驗(yàn)，納入了診室收縮壓≥150mmHg且＜180mmHg，舒張壓≥90mmHg，動(dòng)態(tài)收縮血壓≥140mmHg～＜170mmHg，前者應(yīng)用穩(wěn)定降壓藥物，后者不應(yīng)用降壓藥物。2017年8月，期待已久的SPYRAL HTN-OFF MED研究結(jié)果公布，該研究所用的是Spyral導(dǎo)管，此設(shè)備可以由4個(gè)電極從各個(gè)象限同時(shí)進(jìn)行消融，每次消融脈沖持續(xù)60s，可治療直徑范圍為3～8mm的血管，并且可以進(jìn)行血管分叉處的治療。研究納入了80例未接受口服降壓藥治療或已經(jīng)停用降壓藥足夠長(zhǎng)時(shí)間的患者。其中RDN組38例、假手術(shù)組42例。主要終點(diǎn)為證實(shí)RDN的安全性和其36個(gè)月內(nèi)的降壓效果。3個(gè)月中期隨訪結(jié)果顯示，24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)RDN組的收縮壓和舒張壓分別降低了5.5mmHg和4.8mmHg，假手術(shù)組分別降低了0.5mmHg和0.4mmHg，同時(shí)靜態(tài)血壓測(cè)量結(jié)果顯示，RDN組別降低了10mmHg和5.3mmHg，假手術(shù)組降低了5.3mmHg和0.3mmHg。該研究雖然對(duì)腎動(dòng)脈分支實(shí)施了更完全的RDN操作，但并沒有觀察到不良事件的發(fā)生[22]。該研究為RDN在降低血壓方面的有效性提供了確切的生物學(xué)證據(jù)。較SYMPLICITYHTN-3研究有一些明顯的優(yōu)勢(shì)，包括采用血液或尿液藥物依從性監(jiān)測(cè)，排除了單純收縮性高血壓，操作者經(jīng)驗(yàn)也更加豐富，對(duì)腎動(dòng)脈分支進(jìn)行RDN治療等；但是該研究尚存在很多局限性，該試驗(yàn)屬于概念性驗(yàn)證研究，少部分患者在血液或尿液中檢測(cè)出降壓藥物的使用等。

4 去交感神經(jīng)術(shù)在其他疾病中的應(yīng)用

Krum 2009年首次嘗試?yán)脤?dǎo)管消融腎交感神經(jīng)，從而降低全身過度激活的交感神經(jīng)活性，達(dá)到治療頑固性高血壓的目的。隨后臨床研究發(fā)現(xiàn)，這項(xiàng)新的治療策略獨(dú)立于降壓效果外還能改善心室重構(gòu)和心功能。交感神經(jīng)過度激活與心衰密切相關(guān)，是各種心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其與心室重構(gòu)之間的惡性循環(huán)可能是心衰發(fā)生與不斷發(fā)展的基本機(jī)制，這為RDN治療心衰提供了理論依據(jù)。其中，交感神經(jīng)系統(tǒng)在射血分?jǐn)?shù)下降的心衰 （heart failure with reduced ejection fraction）的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮主要作用。前期動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)RDN治療可以明顯改善心功能。一項(xiàng)薈萃分析顯示，RDN治療6個(gè)月后觀察到顯著的左室射血分?jǐn)?shù)提高和左室舒張末期內(nèi)徑下降，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件[23]。該研究為后續(xù)研究提供了理論基礎(chǔ)，但受限于研究設(shè)計(jì)，尚需要多中心假手術(shù)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

難治性高血壓常伴發(fā)阻塞性呼吸睡眠暫停（obstructive sleep apnea，OSA），而OSA可激活交感神經(jīng)，從而引發(fā)心血管事件。OSA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，上呼吸道梗阻是呼吸暫停低通氣的主要原因，咽部解剖因素和神經(jīng)因素失平衡參與疾病發(fā)展，交感神經(jīng)興奮發(fā)揮主要作用。RDN通過減少交感神經(jīng)興奮似乎可以治療OSA。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，RDN治療6個(gè)月后OSA患者呼吸暫停低通氣指數(shù)、氧稀釋指數(shù)和Epworth睡眠評(píng)分顯著改善[24]。但是該薈萃分析納入研究少，樣本量小，混雜因素多。還需要大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證RDN在OSA患者中的應(yīng)用。

難治性高血壓與腎功能不全互為因果關(guān)系，長(zhǎng)期交感神經(jīng)興奮性增加是腎功能不全病因之一，且明顯增加心血管疾病病死率。前期研究發(fā)現(xiàn)，RDN可以降低血壓和延緩腎功能減退達(dá)到12個(gè)月。Hering等[25]研究了46例慢性腎臟病患者，基礎(chǔ)估算腎小球?yàn)V過率 （estimated glomerular filtration rate，eGFR）≤60mL/min/1.73m2，RDN 術(shù) 前 60 個(gè)月、12個(gè)月及術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月檢測(cè)eGFR，同時(shí)監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)血壓。線性混合模型發(fā)現(xiàn)術(shù)前腎功能進(jìn)行性下降，術(shù)前60個(gè)月～12個(gè)月 eGFR下降15.47±1.98ml/min/1.73m2，（P＜0.01），12 個(gè) 月 至 RDN 術(shù) 前 下 降3.41±1.64ml/min/1.73m2（P=0.038）。RDN 術(shù)后 eGFR 較基線值升高或稍下降，3個(gè)月升高3.73±1.64ml/min/1.73m2（P=0.02），12 個(gè)月升高 1.78±1.64ml/min/1.73m2（P=0.28），24 個(gè)月下降 0.24±2.24ml/min/1.73m2（P=0.91）。 術(shù)后 24 個(gè)月日間收縮壓較基礎(chǔ)值下降 （148±19 和 136±17mmHg，P=0.03），同時(shí)eGFR改變和血壓無明顯相關(guān)性，3個(gè)月 （r=0.033， P=0.84），24 個(gè)月 （r=-0.42，P=0.17）[25]。 研究表明，RDN術(shù)可以獨(dú)立于血壓下降延緩慢性腎臟病患者遠(yuǎn)期腎功能惡化。RDN可以減少腎血管交感神經(jīng)活性，通過改變腎內(nèi)和腎小球血流動(dòng)力學(xué)提高eGFR。

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