李瑩潔 王再興

1995年，Wolf 等人將在已痊愈的皮膚病變部位發(fā)生的另一種不同性質(zhì)或不相關(guān)疾病的現(xiàn)象稱為同位反應(yīng)(isotopic response)[1]。暴露于理化因素所導(dǎo)致的皮膚病不包括在內(nèi)。2017年，Wolf等人對同位反應(yīng)作了重新闡述，認(rèn)為第二種疾病可以發(fā)生在第一種疾病導(dǎo)致的疤痕、顏色和其他微小變化產(chǎn)生的皮膚部位內(nèi)[2]。同位反應(yīng)多發(fā)生在水痘-帶狀皰疹病毒感染后，也可見于單純皰疹病毒、水痘、血栓性靜脈炎愈后等多種疾病[3-5]。兩種疾病的間隔時間不一，可從數(shù)天到數(shù)年。

1 發(fā)病機制

目前發(fā)病機制尚未明確。雖然兩種疾病在形態(tài)上沒有關(guān)聯(lián)，但第一種疾病可導(dǎo)致局部皮膚的微觀生理改變，且持續(xù)至病變愈后的數(shù)月至數(shù)年[6]，使該區(qū)域更易罹患第二種疾病，病毒、血管、免疫、神經(jīng)等因素可能參與其中，共同致病。

神經(jīng)假說是目前最受歡迎的。Ruocco等[7]認(rèn)為病毒破壞真皮中下層神經(jīng)纖維，可直接影響神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，或間接作用于免疫細(xì)胞表面受體影響免疫系統(tǒng)，有利于第二種疾病的產(chǎn)生。他們對7名曾患帶狀皰疹的鎳敏感者進(jìn)行斑貼試驗，健患側(cè)對比證實帶狀皰疹感染區(qū)域確實存在免疫失衡。局部免疫力過高易產(chǎn)生炎性反應(yīng)如肉芽腫或苔蘚樣皮炎，局部免疫抑制則易引起腫瘤浸潤、感染性疾病[8]。也有報道認(rèn)為神經(jīng)損傷可導(dǎo)致血管異常，而有利于血管腫瘤的發(fā)展[9]。

有報道認(rèn)為皮膚病導(dǎo)致局部免疫改變或形成記憶性T細(xì)胞，對組織抗原高反應(yīng)性，并引起非典型性遲發(fā)型超敏反應(yīng)和長期的局部免疫失調(diào)，此理論可以很好地解釋帶狀皰疹后藥疹[10]。也有報道稱炎癥改變局部微循環(huán)，并通過“記憶”，再受損時應(yīng)答，有利于同位反應(yīng)發(fā)生[11]。

支持病毒假說的證據(jù)較少。曾有學(xué)者認(rèn)為組織殘余病毒導(dǎo)致繼發(fā)性皮損，但病毒DNA只能在早期病損中檢測到(兩病間隔<4周)，Serfling等在4～200周的皮損中均未找到病毒DNA。此外，抗病毒藥物無明顯的治療作用。

2 繼發(fā)性皮膚病

目前報道的同位反應(yīng)繼發(fā)性皮膚病有很多種，可大致分為幾類[12]：1、肉芽腫性反應(yīng)：環(huán)狀肉芽腫、不明確肉芽腫反應(yīng)、肉芽腫性血管炎、結(jié)節(jié)病、結(jié)核樣肉芽腫、肉芽腫性毛囊炎。2、免疫性疾病:扁平苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、變應(yīng)性接觸性皮炎、帶狀皰疹后嗜酸性皮膚病。3、腫瘤性疾病：乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、基底鱗狀細(xì)胞癌、Bowen病、轉(zhuǎn)移(卵巢癌)、惡性血管皮內(nèi)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、白血病浸潤、淋巴瘤或假性淋巴瘤。4、感染：足癬、疣、傳染性軟疣、癤病。5、其他：多形紅斑、痤瘡、銀屑病、瘢痕疙瘩、反應(yīng)性穿通性膠原病、梅毒、環(huán)形紅斑、酒渣鼻。其中以肉芽腫性反應(yīng)最常見，其次是腫瘤和免疫反應(yīng)，本文討論幾種常見的疾病。

2.1 環(huán)狀肉芽腫 Kapoor等[13]報道5例皰疹后環(huán)狀肉芽腫，表現(xiàn)為紅斑或紅色丘疹，伴或不伴瘙癢、疼痛，部分皮損可呈帶狀聚集。組織病理示黏蛋白沉積增加，毛囊周圍或神經(jīng)血管周圍的淋巴細(xì)胞和多核巨細(xì)胞浸潤。此現(xiàn)象也見于其他帶狀皰疹后肉芽腫性反應(yīng)，但在特發(fā)性肉芽腫和結(jié)節(jié)病中少見，也許能為同位反應(yīng)后環(huán)狀肉芽腫診斷提供病理依據(jù)。外用糖皮質(zhì)激素(0.1%曲安奈德軟膏，丙酸氯倍他索軟膏)或糖皮質(zhì)激素皮損內(nèi)注射(曲安奈德)效果良好。

2.2 扁平苔蘚 皮損可表現(xiàn)為玫瑰色，有光澤，輕微隆起的丘疹[14]。組織病理顯示，表皮角化過度，顆粒層增厚，棘層不規(guī)則，基底細(xì)胞液化變性，真皮淺層輕度的淋巴細(xì)胞浸潤。組織病理有助于診斷。治療上用0.05%或1%丙酸氯倍他索軟膏(外涂，日2次)， 可加用鹽酸左西替利嗪內(nèi)服。

2.3 白血病 Brasileiro等[15]報道了一例B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病案例，無額外造血浸潤。環(huán)磷酰胺和潑尼松治療原發(fā)病時，患者出現(xiàn)全身廣泛的非瘙癢性丘疹水皰，組織病理及實驗室診斷為水痘感染，抗病毒治療8天(阿昔洛韋30 mg/kg·d)，皮疹消退。一段時間后，原皮損區(qū)域出現(xiàn)廣泛性單一形態(tài)的紅斑、紫紅色丘疹和皰疹，組織病理學(xué)和免疫組化證實B細(xì)胞浸潤，高劑量的系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療清除病灶，經(jīng)一年隨訪無復(fù)發(fā)及急變，且對疾病整體預(yù)后未產(chǎn)生影響。

近20年來，皰疹病毒感染后局部皮膚白血病細(xì)胞浸潤的8例報道中，6例皮損清除，同單純白血病皮膚轉(zhuǎn)移相比，預(yù)后較好，可能因為它與實際腫瘤轉(zhuǎn)移不同，更主要表現(xiàn)為皮膚對刺激的一種反應(yīng)模式。

3 其他相關(guān)系列反應(yīng)

目前報道了許多具有相似形態(tài)學(xué)特征的案例，并用不同術(shù)語進(jìn)行描述，概念混雜，難以區(qū)分。本文對這些現(xiàn)象進(jìn)行系統(tǒng)性總結(jié)，便于更好地理解其差異。

3.1 同形反應(yīng) Koebner于1872年首次報道，指正常皮膚在受到非特異性損傷(如創(chuàng)傷、抓傷、手術(shù)切口、日曬、接種等)后，誘發(fā)該部位出現(xiàn)與已存在的某一皮膚病相同的皮損，多見于銀屑病患者。他觀察到一些患者在馬咬傷、化膿性淋巴結(jié)炎和紋身部位出現(xiàn)新發(fā)銀屑病皮損，目前關(guān)于同形反應(yīng)研究很多，但其病理生理機制仍未闡明。

一些情況下，同形反應(yīng)與同位反應(yīng)可有部分重疊。當(dāng)同位反應(yīng)涉及多發(fā)性全身性疾病，如帶狀皰疹愈后的淺表疤痕處出現(xiàn)淋巴瘤、Kaposi肉瘤、皮膚轉(zhuǎn)移、藥疹、硬皮病時，二者難以區(qū)分。Wolf等人對此提出了鑒別標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)為如果患者從未患過第二種疾病，當(dāng)?shù)诙N疾病(不管哪一種)第一次出現(xiàn)在另一種不相關(guān)的治愈疾病的位置上，即認(rèn)為是同位反應(yīng)[2]。

3.2 同形不反應(yīng)和反同形反應(yīng) 同形不反應(yīng)：與同形反應(yīng)相反，一些案例中已存在的皮膚病不波及受傷部位。Cochran等在1981年首先報道一例用X射線治療腎母細(xì)胞瘤的病例，后患者出現(xiàn)廣泛性斑丘疹型藥疹，而放射線照射過的皮膚區(qū)域不受累及。Bernhard用同形不反應(yīng)來描述此類現(xiàn)象。

反同形反應(yīng)：局部創(chuàng)傷部位不出現(xiàn)已存在皮膚病特定皮損或皮損消失。迄今為止，僅在銀屑病患者中觀察到少量病例。

3.3 Renb?k現(xiàn)象 Happle等觀察到斑禿患者銀屑病皮損區(qū)域的毛發(fā)正常生長，首先提出Renb?k現(xiàn)象描述此類反應(yīng)。后來又有鮮紅斑痣、先天性色素痣不累及斑禿區(qū)域的案例報道。此現(xiàn)象發(fā)生機制尚未闡明，可能是先前的損傷使皮膚免疫細(xì)胞、免疫因子、血管、神經(jīng)等方面發(fā)生變化，或使皮膚缺乏某種結(jié)構(gòu)元素，缺少第二種皮膚病的特定靶點，而產(chǎn)生保護(hù)作用。

之前的報道中，幾乎所有的原發(fā)性疾病本質(zhì)都是T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。后來報道的繼發(fā)性病變更加多樣化，包括良性腫瘤、血管畸形、病毒感染或疫苗接種。

3.4 同位不反應(yīng) 1990年，Katayama首先報道了一例接觸性皮炎不累及原帶狀皰疹皮損區(qū)的案例，后續(xù)又有多例類似病例被報道。Wolf等類比同形不反應(yīng)提出同位不反應(yīng)一詞，指在原有皮膚病治愈的基礎(chǔ)上，同一部位對新出現(xiàn)的與原疾病無關(guān)的另一種疾病無反應(yīng)的現(xiàn)象。目前機制不明，有學(xué)者認(rèn)為皰疹病毒感染部位雖然表面痊愈，但局部免疫失調(diào)，免疫缺陷或過度，導(dǎo)致后續(xù)表現(xiàn)不可確定[7]。

3.5 反同位反應(yīng) Mansur等人認(rèn)為，包括Renb?k 現(xiàn)象在內(nèi)的，所有皮膚病不累及與之前無關(guān)的皮膚病皮損部位的現(xiàn)象可統(tǒng)稱為反同位反應(yīng)[16]。

3.6 其他 遠(yuǎn)程反同形反應(yīng)：指白癜風(fēng)患者自體皮膚移植手術(shù)后，遠(yuǎn)隔部位的自動復(fù)色。

DEEP同形反應(yīng)：有一些外傷或物理性損害作為觸發(fā)因素所引起的隨后的銀屑病關(guān)節(jié)炎的報道，被稱為DEEP同形反應(yīng)。

放射性同位反應(yīng)：疾病僅出現(xiàn)在經(jīng)過電離輻射的皮膚部位(包括傳統(tǒng)的電子束放射治療和紫外線輻射)。繼發(fā)性皮損如扁平苔蘚、大皰性類天皰瘡、天皰瘡等案例均有報道，為確保同位反應(yīng)的同質(zhì)性，Wolf等認(rèn)為此現(xiàn)象不能納入同位反應(yīng)。

4 新分類

為統(tǒng)一多種概念，有學(xué)者提出“赦免現(xiàn)象”一詞，指被皮膚病或理化因素作用的皮膚部位，對第二種疾病無應(yīng)答的現(xiàn)象[17]。也有學(xué)者建議重新劃分這一系列概念并提出一些新術(shù)語[18]。

4.1 皮膚累及現(xiàn)象 皮膚以前或現(xiàn)在受到其他皮膚疾病、理化因素或基因嵌合體影響后，而發(fā)展出另一種皮膚疾病的現(xiàn)象。(1)同形型累及現(xiàn)象：① Koebner反應(yīng)； ②遠(yuǎn)程反同形反應(yīng)； ③DEEP同形反應(yīng)。 (2)同位型累及現(xiàn)象，根據(jù)誘發(fā)因素的類型將其分為以下幾類： ①wolf同位反應(yīng)(皰疹病毒型)；②接種型；③輻射型；④外傷型；⑤神經(jīng)型：一種新的皮膚病在以前的神經(jīng)缺損部位發(fā)生；⑥遺傳嵌合體型 ；⑦同位聯(lián)合反應(yīng)：受損皮膚區(qū)域出現(xiàn)新發(fā)皮損，而無特定術(shù)語描述現(xiàn)象的統(tǒng)稱。(3)同形同位聯(lián)合累及反應(yīng)：用于描述同時存在以上兩種反應(yīng)的情況[19]。

4.2 皮膚赦免現(xiàn)象 皮膚以前或現(xiàn)在受一些疾病、理化因素或基因嵌合體影響后，不受某些原有或后發(fā)疾病累及或皮損消退的現(xiàn)象[20]。(1)同形型皮膚赦免現(xiàn)象：①接種型；②輻射型；③外傷型；④神經(jīng)型。(2)同位型皮膚赦免現(xiàn)象：①同位不反應(yīng)(皰疹病毒型)；②接種型同位不反應(yīng)；③輻射型；④外傷型；⑤神經(jīng)型； ⑥遺傳嵌合體型； ⑦同位聯(lián)合不反應(yīng)：原有皮損部位出現(xiàn)第二種不相關(guān)疾病，導(dǎo)致原發(fā)疾病消失的現(xiàn)象； ⑧反同位反應(yīng)：皮膚病不累及另一種可共存的原有皮膚病皮損區(qū)域(原發(fā)炎癥或感染)； ⑨逆同位反應(yīng)：皮膚病不累及一些影響因素存在的部位，影響因素與基因等相關(guān)稱原發(fā)性逆同位反應(yīng)，影響因素為物理損傷等，如文身，稱繼發(fā)性逆同位反應(yīng)。(3)同形同位聯(lián)合赦免反應(yīng)：用于描述以上兩種反應(yīng)同時存在的情況。

Wolf同位反應(yīng)在臨床上并不少見，但容易被忽略。發(fā)生機制尚不清楚，目前假定是遺傳、環(huán)境、營養(yǎng)和其他未知因素的共同作用。部分繼發(fā)性疾病是自限性的，無需特殊治療。糖皮質(zhì)激素對同位反應(yīng)的治療效果好壞參半?？共《舅幬餆o明顯治療作用?；顧z有利于不典型病變的鑒別診斷和早期發(fā)現(xiàn)腫瘤。

對同位反應(yīng)發(fā)病機制和組織病理的理解，對其他形態(tài)學(xué)特征相似的反應(yīng)的正確區(qū)分，有利于臨床診斷、針對性治療。