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表觀遺傳學(epigenetics)是研究非DNA序列變化所致、可遺傳、基因表達變化的一門新興學科。表觀遺傳修飾主要集中在DNA甲基化修飾、組蛋白修飾、染色體重塑及非編碼RNA調控等方面。它是一種遺傳可逆的基因表達調控方式，以此角度防治疾病是當前的主要研究方向。表觀遺傳學的整體觀、動態(tài)觀與中醫(yī)的整體觀念、辨證論治等理論不謀而合。神經系統(tǒng)疾病的發(fā)生機制極其復雜，中醫(yī)藥以其獨特的優(yōu)勢在其防治上發(fā)揮著越來越重要的作用，因而基于表觀遺傳學研究中醫(yī)藥在神經系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展及防治中的作用有可能揭示神經系統(tǒng)疾病病理基礎，闡明中醫(yī)藥的作用機制及尋找新的防治靶標。

1 表觀遺傳學與神經系統(tǒng)疾病

1.1 腦小血管病(CSVD) CSVD即腦小的穿支動脈和小動脈、毛細血管、小靜脈的病變導致臨床、認知、影像學及病理表現(xiàn)的綜合征，是導致腦卒中、癡呆的重要因素[1]。腦卒中動物模型的缺血性腦組織中DNA甲基化水平的相關研究，對腦小血管損傷的機制和CSVD的防治研究都極為重要[2]。基于基因序列變異之外因素的作用來研究CSVD發(fā)生機制，有助于深入全面認識CSVD[3]。表觀遺傳學為探索CSVD的發(fā)病機制提供了更好的研究手段和方法，而且表觀遺傳學的生物標志物對于CSVD的危險分層及其分子診斷也極有臨床價值。揭示CSVD 的遺傳危險因素，深入CSVD 表觀遺傳研究，對于闡明CSVD的分子機制、進行早期診斷及風險評估均非常重要。

1.2 阿爾茨海默病(AD) AD即一種以進行性認知功能障礙和記憶力損害為主的神經退行性疾病，為最常見的癡呆類型。β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積和 tau蛋白過度磷酸化是AD發(fā)病的重要病因。而表觀遺傳修飾與AD的發(fā)病密切相關。例如，雙胞胎中正常者和患AD者盡管其遺傳基因完全一樣，然而其基因修飾卻出現(xiàn)了不同的變化[4]。AD病人的顳皮層中DNA的甲基化水平明顯低于正常對照的同卵同胞。Aβ沉積導致腦啡肽酶(NEP)啟動子甲基化而抑制NEP表達，從而加劇了Aβ 沉積[5]。糖原合酶激酶3β(GSK3β)負責tau蛋白磷酸化，蛋白磷酸酶-2A(PP2A)則負責tau蛋白的去磷酸化。缺乏維生素B引起 GSK3β啟動子去甲基化，導致GSK3β過表達。同時，PP2A啟動子發(fā)生甲基化而抑制表達，兩者共同作用導致tau蛋白磷酸化加速，從而導致AD的發(fā)生和AD病情加重[6]。表觀遺傳學調控障礙是AD發(fā)病的主要原因，表觀遺傳學修飾在AD發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。表觀遺傳學改變能夠在表觀遺傳藥物作用下進行逆轉，因而可以為AD的治療開創(chuàng)一片新天地。

1.3 帕金森病(PD) PD即以運動癥狀如靜止性震顫、肌強直、運動減少和姿勢步態(tài)異常等為主要臨床表現(xiàn)，并伴有非運動癥狀如嗅覺減退、睡眠障礙、自主神經功能減退、認知功能障礙等的一種常見神經系統(tǒng)退行性疾病。近年來，已經證實PD的發(fā)病過程中有表觀遺傳學修飾的參與。例如，PD發(fā)病機制的一個重要因素為α-synuclein(SNCA)基因表達。研究已經發(fā)現(xiàn)降低人SNCA基因內含子1 的甲基化水平可以促進SNCA基因的表達，這種情況在PD病人的黑質、核殼及皮層均有發(fā)現(xiàn)[7]，尸檢大腦發(fā)現(xiàn)在PD病人的黑質中，CpG-2甲基化水平明顯下降，CpG-2區(qū)域可能是SNCA基因的內含子調控元件，其甲基化水平調控著SNCA的表達[8]。因此表觀遺傳學機制調控著SNCA表達，影響PD的發(fā)病機制。表觀遺傳學機制不同程度地參與了PD的發(fā)病及發(fā)展過程，它為揭示PD的發(fā)病機制和更有效地防治PD提供新的思路和方法。

1.4 癲癇(epilepsy) 癲癇是以腦部神經元過度放電所致的突然、反復及短暫的中樞神經系統(tǒng)功能失常為主要病理改變的慢性神經系統(tǒng)疾病。許多研究證實，DNA甲基化與癲癇發(fā)病密切相關。例如，Rett綜合征經常伴發(fā)嬰兒痙攣或其他嚴重癲癇綜合征，其X染色體上MeCP2基因出現(xiàn)突變，使得甲基CpG結合域表達和功能異常[9]。通過直接和間接機制，MeCP2調控著癲癇發(fā)生有關的神經生物學程序[10]。癲癇動物模型中，與染色質重塑有密切關系的神經元限制性沉默因子REST及其亞型REST4 在驚厥時水平明顯增高，并調控神經肽Y(NPY)及神經激肽B(NKB)等因子，而NKB在癲癇發(fā)生中發(fā)揮著重要作用[11]?？拱d癇藥物丙戊酸為強效組蛋白去乙?；敢种苿?HDAC inhibitors)，它可以抑制HDACs的活性，這說明丙戊酸可以通過調節(jié)組蛋白乙?；蛉ヒ阴；鸬娇刂瓢d癇發(fā)作的作用[12]。癲癇病因及發(fā)病機制均非常復雜，通過對表觀遺傳修飾和癲癇關系及表觀遺傳修飾調控基因機制的研究可以更深入、更系統(tǒng)、更全面地揭示癲癇發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳機制。

1.5 偏頭痛(migraine) 偏頭痛是臨床最常見的原發(fā)性頭痛類型，以發(fā)作性中重度、搏動樣頭痛為主要表現(xiàn)。全基因組關聯(lián)研究已經發(fā)現(xiàn)了部分偏頭痛相關基因，證實了與偏頭痛病理生理有關的一些單核苷酸多態(tài)性蛋白的調節(jié)與表觀遺傳學相關。例如異黏蛋白(MTDH)和PR結構域蛋白 16(PRDM16)，MTDH的去乙?；梢源龠M核因子κB(NF-κB)靶基因的表達[13]；而PRDM16 參與了去除果蠅嗅覺神經元分化進程中Notch靶基因的染色質修飾[14]。這說明一些偏頭痛靶基因位點的表觀遺傳學修飾對偏頭痛的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。同步神經元活動例如擴展性皮層抑制(CSD)時的發(fā)作，可以改變參與神經元可塑性和保護性的標記[15]。這說明表觀遺傳學機制具有調控基礎神經突觸活動的作用。偏頭痛病人神經元活動的增加可能改變了大腦的表觀遺傳學基因組，增加了癥狀的發(fā)作頻率，使得癥狀發(fā)作的潛在興奮途徑更為敏感。表觀遺傳學聯(lián)系環(huán)境因素和遺傳因素，為深入了解偏頭痛的發(fā)病機制找到新的切入點。

1.6 腦梗死(CI) CI即缺血性卒中。大量證據表明表觀遺傳調控在CI中具有重要作用[16]。DNA甲基化在CI中發(fā)揮著多方位的作用，影響包括全基因組和中樞神經系統(tǒng)損傷相關的特異性基因。大腦中動脈閉塞(MCAO)模型小鼠的缺血性腦組織中，DNA甲基化水平明顯升高，從而可能導致腦部細胞凋亡。而采用DNA甲基化抑制劑治療MCAO小鼠可以減少缺血性腦損傷的程度。降低轉基因小鼠的神經元甲基轉移酶(DNMT)1水平可以顯著縮小MCAO后梗死區(qū)；反之，失去神經元DNMT1的小鼠無法避免腦組織缺血性損傷。因而動態(tài)調控DNMT表達和DNA甲基化狀態(tài)可以防止腦缺血細胞死亡[17]。Baccarelli 等[18]檢測CI病人的血DNA發(fā)現(xiàn)，和健康者比較，CI病人的基因組DNA甲基化(GDM)水平均明顯降低。Carolina等[19]進一步發(fā)現(xiàn)，這種異常GDM在CI各亞型中卻無明顯差異。楊志甫等[20]發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，CI組病人ER-α 基因啟動子區(qū)甲基化率明顯升高，可能參與了CI的發(fā)生發(fā)展。由此可見表觀遺傳學在CI的發(fā)病機制中起著重要作用，為CI的防治提供了新的途徑和靶標。

2 中醫(yī)藥通過表觀遺傳學對神經系統(tǒng)疾病的防治

在無DNA 序列變化下基因功能的可逆、可遺傳的改變是表觀遺傳學研究的主要內容，表觀遺傳學通過相互作用，多途徑、多層次影響和調控遺傳基因的功能與特性，而這些與中醫(yī)藥的整體觀、天人相應的發(fā)病觀、陰陽平衡理論、辨證論治的個體化治療觀等非常吻合。神經系統(tǒng)疾病發(fā)病的多種機制均受到表觀遺傳修飾和調控的影響，中醫(yī)藥可以通過多種途徑對表觀遺傳修飾進行調節(jié)，從而對神經系統(tǒng)疾病起到防治作用，這也從客觀證據上佐證了中醫(yī)藥防治神經系統(tǒng)疾病的科學性和有效性。

2.1 中藥復方 補陽還五湯可以通過間充質干細胞分泌的胞外體提高miR-126的表達水平，而降低miR-221的表達水平，從而促進腦缺血后的血管新生[21]?；钛舛局兴帍头健痧瞿z囊、四季三黃膠囊及其聯(lián)合應用可以明顯改善Apo E-/ -小鼠AS模型前列環(huán)素(PGI2)/ 血栓素A2(TXA2)比值、DNA甲基化與DNMT水平，從而對動脈粥狀硬化起到一定的防治作用[22]。腦通栓可以減少缺血灶周邊的星形膠質細胞、腦血管內皮細胞和神經元的凋亡，從而保護腦缺血再灌注大鼠的神經血管單元，促進神經功能的恢復[23]。溫膽湯可以降低脂質代謝紊亂相關基因Adiponectin和LDLR甲基化率，從而改善脂質代謝[24]。本課題組目前正在基于表觀遺傳學調控研究臨床效果顯著的中藥復方穩(wěn)消Ⅲ號方[25]和恒清湯在治療慢性缺血性腦血管病的作用機制，取得了令人滿意的發(fā)現(xiàn)和成果。

2.2 中藥有效成分 在防治神經系統(tǒng)疾病方面，中藥有效成分的作用越來越受到人們的關注[26]。如人參的主要活性成分人參皂苷Rg1，可以降低體外人臍靜脈內皮細胞miR-214的表達，升高內皮細胞一氧化氮合酶的表達，從而促進血管形成[27]。淫羊藿的有效成分淫羊藿苷可以促進SIRT1和PGC-1α的表達，保護實驗性中風的缺血性神經損害[28]。N2a細胞系中，姜黃的有效成分姜黃素可以抑制CpG去甲基化誘導NEP的表達[29]。實驗證實，杜仲的有效成分綠原酸可以激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，提高肉堿棕櫚酰轉移酶(CPT)的表達，從而改善脂代謝[30]。

2.3 針灸 盧圣烽等[31]認為，研究DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳學調控及其相應調控蛋白酶，可以有助于深入闡述針灸的理、法、方、穴、術的物質基礎。通督調神針灸預處理可能通過調控miR-290、miR-494及miR-664的表達降低水通道蛋白4、基質金屬蛋白酶9相對表達量，從而誘導腦缺血耐受[32]。電針不僅可以激活miR-9調控NF-κB信號通路，而且可以降低信號通路相關促炎因子腫瘤壞死因子α的分泌，起到拮抗腦缺血再灌注損傷的作用[33]。針灸常聯(lián)合百會與風府穴治療老年癡呆，百會穴可能影響DNA甲基轉移酶、組蛋白去乙酰化酶(HDAC)、乙酰化酶(HAT)表達水平和DNA甲基化、組蛋白修飾以及影響神經干細胞的增殖、分化；配伍風府穴可能提高DNMT、HDAC、HAT表達水平，提高組蛋白修飾和甲基化效果[31]。

3 總結與展望

表觀遺傳調控在神經系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，若以此為切入點進行中醫(yī)藥防治神經系統(tǒng)疾病的研究，將是今后研究的新思路和新方向。表觀遺傳調控特性與中醫(yī)藥作用整體性、綜合性、雙向性、功能性的特點具有異曲同工之處。因此，將表觀遺傳學的理念和技術引入中醫(yī)藥防治神經系統(tǒng)疾病研究中，具有很好的可行性、可操作性和實用性。今后應當以中醫(yī)藥理論為指導，結合長期臨床實踐積累[34-35]，借助于代謝組學[36]等系統(tǒng)生物學方法，將表觀遺傳調控在神經系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展過程的作用特點巧妙地融合其中，對探究中醫(yī)藥防治神經系統(tǒng)疾病具有深遠的意義和良好的研究應用前景。