李 陸，房德敏，陳 青

(天津市天津醫(yī)院，天津 300211)

質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)是治療胃和十二指腸潰瘍、胃食管反流病、手術吻合口潰瘍和卓-艾綜合征等酸相關性疾病的首選藥物。近年來，除了被臨床用于治療消化性潰瘍、返流性食管炎、慢性非萎縮性或慢性萎縮性胃炎伴糜爛、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)或糖皮質激素(GCs)相關胃十二指腸黏膜損傷等疾病外，還被推薦作為危重患者應激性潰瘍(SU)的預防用藥[1]。研究人員發(fā)現(xiàn)該藥存在一定程度的過度應用，甚至濫用情況。有文獻報道，長期使用PPIs可導致維生素B12缺乏、低鎂血癥、增加骨折風險，大劑量或者過度使用還可引起醫(yī)源性低胃酸癥，增加患者對腸道細菌的易感性、增加醫(yī)院獲得性肺炎發(fā)生率和艱難梭菌再感染風險。不僅浪費醫(yī)藥資源，增加不良反應發(fā)生率，甚至可能危及患者健康。因此，監(jiān)管和規(guī)范PPIs的應用就顯得格外重要。本文就醫(yī)院住院患者質子泵抑制劑應用合理性進行點評分析，為進一步掌握和規(guī)范PPIs的應用做準備工作。

1 資料與方法

1.1資料來源 利用大通電子病歷系統(tǒng)調取本院2016年7月—12月的出院病例，篩選住院期間使用過PPIs的病歷號。利用隨機數(shù)表法抽取其中的400份病例作為樣本，待點評PPIs醫(yī)囑的合理性。病例納入標準：已完成歸檔，化驗指標及病程記錄可以通過電子病例系統(tǒng)完整查閱的病例。病例排除標準：未歸檔或通過電子病例系統(tǒng)無法完整查閱的病例。

1.2研究方法 本文采用病歷回顧性調查法，根據(jù)《應激性潰瘍防治專家建議(2015年版)》和《老年人質子泵抑制劑合理應用專家共識》，參考藥品說明書結合病歷具體情況對抽取的400份病歷中PPIs醫(yī)囑的合理性進行點評。病例需收集的信息：患者性別、年齡、病區(qū)、入院診斷、便潛血(OB)及PPIs醫(yī)囑與合并用藥情況(如：是否同時服用氯吡格雷等)。

1.3點評標準 根據(jù)《應激性潰瘍防治專家建議(2015年版)》和《老年人質子泵抑制劑合理應用專家共識》匯總PPIs點評標準：①治療性用藥：消化性潰瘍；上消化道出血；胃食管返流致慢性咳嗽或反流性食管炎；NSAIDs導致的急性胃黏膜損傷；應激狀態(tài)下并發(fā)胃黏膜損傷。含相關診斷及OB陽性的治療用藥情況下，應按醫(yī)囑相應PPIs品種標準劑量或加倍劑量，根據(jù)病種足療程應用。②預防性用藥：1 年內有上消化道出血病史；腦出血；凝血功能障礙；嚴重全身感染；呼吸衰竭(機械通氣>48 h)；長期大劑量應用非甾體類消炎藥或糖皮質激素等[2]。手術科室存在以下情況可以應用PPIs預防SU：呼吸衰竭(機械通氣超過48 h)；頸脊髓外傷、嚴重顱腦或腦病變( Cushing ulcer)；嚴重創(chuàng)傷、多發(fā)傷(創(chuàng)傷程度大于16%)；中度、重度燒傷，燒傷面積大于35%(Curling ulcer)；膿毒癥；休克，心、肺、腦復蘇后；多臟器功能障礙綜合征(MODS)；器官移植、部分肝切除；各種困難、復雜的手術、大面積腦梗死及脊髓損傷；嚴重心理應激，如創(chuàng)傷后應激障礙、過度焦慮、緊張等；心腦血管意外等[3,4]。

2 結果

400例應用PPIs的入組病歷包括男性病歷204例，女性病歷196例，患者年齡14～92周歲。病歷涉及脊柱、骨髖在內的手術科室290例，普內、心內等非手術科室110例。匯總病歷中PPIs使用的品種數(shù)、劑型、藥物相互作用及患者OB指標等情況，根據(jù)點評標準對病歷中PPIs用藥合理性進行點評分析。

2.1與PPIs存在藥物相互作用的病歷情況 入組病歷中有16例同時應用氯吡格雷，其中15例是奧美拉唑+氯吡格雷，1例是雷貝拉唑+氯吡格雷。見表1。

表1 病歷中與PPIs存在藥物相互作用的病歷數(shù)

2.2病歷中檢測OB的情況 應用PPIs的400例入組病歷中，有336例病歷未檢測患者便潛血情況。在進行OB檢測的64例病歷中，47例病歷患者OB為陰性，17例OB為陽性。見表2。

表2 病歷中患者OB情況

2.3病歷PPIs合理性評價 根據(jù)PPIs點評標準對抽取的400份病歷PPIs醫(yī)囑合理性進行點評，只有30份病歷的PPIs醫(yī)囑合理，醫(yī)囑合理率僅為7.5%。不合理醫(yī)囑主要情況為：無指征用藥、給藥次數(shù)不合理、給藥劑量過大、用藥療程過長或過短、PPIs品種選擇不合理等問題。具體情況見表3。

表3 病歷中PPIs合理性評價

3 討論

3.1與PPIs存在藥物相互作用的情況 由于大部分PPIs是CYP2C19的抑制劑，與其存在相互作用的藥物都具有通過CYP2C19代謝的共性。眾多藥物中，最引起臨床重視的藥物就是氯吡格雷。氯吡格雷因其有抗血小板聚集的藥理作用，被廣泛應用在血栓栓塞癥或支架術后的患者。但氯吡格雷是一種前體藥物，本身無生物活性，發(fā)揮抗血小板聚集的作用需要經(jīng)過CYP2C19代謝酶活化后完成。

以奧美拉唑為代表的PPIs為CYP2C19的抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，PPIs與氯吡格雷合用可以降低氯吡格雷療效，增加心血管事件的發(fā)生率[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)，PPIs對CYP2C19的抑制作用強弱程度不同，與氯吡格雷聯(lián)用時對其療效影響也不盡相同。對氯吡格雷影響最小的藥物是雷貝拉唑，對于必須應用氯吡格雷和PPIs的患者可以考慮應用雷貝拉唑。本次病歷調查中，有15例病歷為奧美拉唑+氯吡格雷，存在藥物相互作用。奧美拉唑可能會減弱氯吡格雷抗血小板聚集作用，增加血栓性心血管不良反應的幾率。雷貝拉唑不影響CYP2C19的活性，與氯吡格雷聯(lián)合應用不會發(fā)生相互作用，不會影響氯吡格雷的藥效。泮托拉唑與CYP450的親和力低，與奧美拉唑、蘭索拉唑比較，對通過CYP酶代謝的藥物影響較小，更適合那些合并用藥較多的患者應用[4]。

3.2患者OB監(jiān)測情況 便潛血(OB)指標除了可以區(qū)分該患者應用PPIs是預防用藥還是治療用藥， 還可以給臨床用藥的品種選擇和療程提供參考。OB陰性患者應評估使用PPIs預防SU的必要性，療程也縮短為預防使用的規(guī)定療程。OB陽性的患者一般應根據(jù)病情選擇適宜的PPIs，PPIs的作用機制雖大致相同，但其抑酸作用強弱略有差異，泮托拉唑抑酸作用最強，奧美拉唑的抑酸作用最弱，需根據(jù)患者情況選擇。療程方面OB陽性的患者應用PPIs應足量足療程。因此，便潛血指標對于PPIs的應用存在一定價值。此次調查發(fā)現(xiàn)，抽取的400份病歷中有336份未檢測患者OB情況，無法為PPIs使用的必要性、品種選擇及療程的長短提供參考和指導。

3.3PPIs醫(yī)囑合理性情況 本次點評發(fā)現(xiàn)，近階段臨床PPIs醫(yī)囑合理性較低，僅為7.5%。不合理的情況主要為給藥次數(shù)、無指征用藥和給藥劑量過大。專家共識明確指出，預防SU一般都是常規(guī)劑量的PPIs，只有少數(shù)情況消化性潰瘍(PU)需要雙倍劑量的PPIs治療。

PPIs的給藥次數(shù)應根據(jù)所選品種的PK/PD決定，如雷貝拉唑因半衰期長應1次/d給藥，其余PPIs應根據(jù)病情1～2次/d給藥，不可將一日劑量一次服用。不但起不到提高療效的作用，還可能引起血藥濃度的過度波動，增加不良反應的發(fā)生幾率。

劑型選擇還是首先推薦口服制劑，尤其是需要預防SU的擇期手術患者。對于不能口服或者處于手術禁食期的患者可以選擇PPIs的靜脈制劑。當患者病情穩(wěn)定到可以吸收腸內營養(yǎng)或可以進食、臨床癥狀開始好轉已經(jīng)轉入普通病房時，可將PPIs的靜脈制劑改為口服制劑。

4 結論

目前，PPIs臨床應用較為混亂，不合理情況頻發(fā)。調查研究發(fā)現(xiàn)，本年度本院PPIs臨床的應用合理率較低，主要為給藥次數(shù)、無指征用藥和給藥劑量過大等方面的問題。為了避免PPIs濫用給患者帶來，諸如骨質疏松等長期慢性不良反應，臨床醫(yī)師應根據(jù)指南評估患者風險，嚴格把握適應癥，控制療程。

1 楊忠蘭.質子泵抑制劑的合理應用[J].中國民族民間醫(yī)藥, 2012,21(24): 23-25

2 侯艾林, 賀漢軍, 唐建萍.上消化性出血患者使用泮托拉唑治療的藥效學及藥動學分析[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志, 2015, 18(9): 1448-1451

3 吳明東. 某院門診質子泵抑制劑處方分析[J]. 醫(yī)藥監(jiān)管, 2013, 3(8): 156-157

4 徐濤.國內常見質子泵抑制劑的簡單對比分析[J].中國現(xiàn)代藥物應用, 2015, 9(12): 258

5 Arai N,Nakamizo T,Ihara H,etal.Histamine H2-Blocker and Proton Pump Inhibitor Use and the Risk of Pneumonia in Acute Stroke: A Retrospective Analysis on Susceptible Patients[J].PLOS ONE,2017,DDI：10.1371: 1-10