劉占峰，宋少卿，任 耘

(1.天津市河?xùn)|區(qū)婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津 300012； 2.天津市河?xùn)|區(qū)常州道街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津 300250； 3.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052 )

糖尿病(DM)依然是愈發(fā)突出的全球健康挑戰(zhàn)，也是當(dāng)前威脅全球人類健康最重要的非傳染性疾病(noncommincabldis diseases，NCD)之一，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計(jì)，2011年全球糖尿病患者人數(shù)已達(dá)3.7億，其中80%在發(fā)展中國家，估計(jì)到2030年全球?qū)⒂薪?.5億糖尿病患者[1]，其中90%以上為2型糖尿病(T2DM)。作為治療T2DM的口服藥物二甲雙胍(metformin，MET)，由于其相對較高的安全性，被各國指南推薦為一線用藥。二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4i)的上市給T2DM的治療帶來了新的降糖藥物，利格列汀是DPP-4i之一，其治療T2DM的有效性和安全性在國外已被證實(shí)[2]，即可以單用于T2DM的血糖控制，也可和MET聯(lián)合控制血糖。近年來，MET與利格列汀聯(lián)合治療T2DM的報(bào)道不斷涌現(xiàn)[3]，亦有學(xué)者[4]采用Meta分析方法對兩藥聯(lián)用與MET單藥治療的有效性和安全性進(jìn)行了分析，但其僅收載了4篇文獻(xiàn)，且均為英文。本文采用Meta分析方法，進(jìn)一步對利格列汀聯(lián)用MET治療T2DM的有效性和安全性進(jìn)行分析，旨在為臨床工作者提供更可靠的證據(jù)。

1 材料與方法

1.1檢索策略與資料來源 以“利格列汀”、“歐唐寧”、“二甲雙胍”、“格華止”為檢索關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫2017年7月1日以前發(fā)表的文獻(xiàn)，語言為中文，同時(shí)檢索查閱相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)列表，閱讀文獻(xiàn)并篩選出所需文獻(xiàn)。以“l(fā)inagliptin”、“Trajenta”，“metformin”，“Glucophage”及“randomized controlled trial”、“randomized”、“placebo”為關(guān)鍵詞檢索Pubmed、Web of Science、Embase和The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中2017年7月1日以前發(fā)表的文獻(xiàn)，語言為英文。同時(shí)，為了保證文獻(xiàn)檢索的完整性，需要檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)列表，閱讀并進(jìn)行篩選。

1.2文獻(xiàn)納入與排除

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)作為本系統(tǒng)評價(jià)的分析資料：①研究類型：RCT；②干預(yù)措施：試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)同時(shí)包括利格列汀聯(lián)用MET組(下稱試驗(yàn)組)和MET單用或聯(lián)用安慰劑組(下稱對照組)；③研究對象：T2DM患者，年齡應(yīng)當(dāng)大于18周歲；④研究時(shí)限：隨訪時(shí)間應(yīng)大于12周；⑤效果指標(biāo)：文獻(xiàn)中應(yīng)納入糖化血紅蛋白(HbA1c)作為主要療效指標(biāo)，空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 hBG)作為次要療效指標(biāo)，并且文獻(xiàn)中需要涉及不良事件(ADE)及低血糖的發(fā)生率。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)如果與以下任一標(biāo)準(zhǔn)相符合，則需要排除本系統(tǒng)評價(jià)外：①重復(fù)發(fā)表；②僅有摘要，而未找到全文；③無法提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析；④試驗(yàn)藥物為利格列汀/二甲雙胍組合的復(fù)方片劑。

1.3資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

1.3.1數(shù)據(jù)提取 由2名研究者使用統(tǒng)一的表格對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)和資料提取，如遇分歧，通過討論或由第三位研究者協(xié)助判定。采集信息有：①一般資料：文獻(xiàn)題目、作者姓名、發(fā)表日期等；②研究特征：研究對象、研究方法(是否用盲法、是否用分配隱藏、是否進(jìn)行了隨訪及有無失訪等)、患者年齡、男女比例、樣本數(shù)量、研究時(shí)限等；③樣本含量；④干預(yù)措施；⑤療效指標(biāo)：HbA1c、FPG、2 hBG；⑥安全性指標(biāo)：ADE及低血糖發(fā)生率。

1.3.2質(zhì)量評價(jià) 本系統(tǒng)評價(jià)采用RCT質(zhì)量評價(jià)的Jadad改良量表評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，此量表為系統(tǒng)評價(jià)中較為常用的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，該量表評分總分為7分，1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

1.4資料統(tǒng)計(jì)與分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)性變量結(jié)果采用標(biāo)準(zhǔn)化平均差(SMD)為效應(yīng)指標(biāo)，二分類資料采用危險(xiǎn)比(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間(95% CI)。并且計(jì)算出總效應(yīng)測定結(jié)果，校驗(yàn)水準(zhǔn)采用α=0.05，P<0.05為差別有顯著意義。對所選用的文獻(xiàn)研究效應(yīng)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，森林圖圖示內(nèi)的異質(zhì)性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量服從χ2分布，I2< 50%時(shí)可認(rèn)為多個(gè)同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，I2> 50%時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對利格列汀不同劑量進(jìn)行了亞組分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及檢索結(jié)果 通過文獻(xiàn)檢索，初步得到文獻(xiàn)542篇(其中中文文獻(xiàn)125篇，英文文獻(xiàn)417篇)，去除重復(fù)的文獻(xiàn)之后得到382篇，通過閱讀文題、摘要等進(jìn)行篩選，去除不相關(guān)的文獻(xiàn)，得到22篇文獻(xiàn)，再篩選其他不符合納入研究標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終得到文獻(xiàn)9篇(中文文獻(xiàn)4篇，英文文獻(xiàn)5篇)[5-13]，均為RCT研究。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果

2.2納入研究的基本特征和質(zhì)量評價(jià) 所納入9篇文獻(xiàn)[5-13]均為RCT研究，其中有5項(xiàng)描述了隨機(jī)化方法[6,8,9,11,12]，4項(xiàng)提到分配隱藏[4,6,8,12]，7項(xiàng)采用盲法[5-9,12,13]，均報(bào)道了失訪與退出，9項(xiàng)研究的評分均>4分，為高質(zhì)量研究。研究對象最多為700例，最少為15例，共2 420例，所納入研究的基本特征見表1，方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入本次Meta分析的9項(xiàng)研究的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.3Meta分析

2.3.1HbA1c水平分析 將利格列汀按照不同給藥劑量進(jìn)行亞組分析。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2= 100%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model，REM)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低T2DM患者HbA1c水平的效果明顯優(yōu)于對照組，差異具有顯著性意義[SMD=-5.58，95%CI(-8.18，-2.97)，P<0.000 01]。亞組分析結(jié)果顯示，利格列汀劑量為2.5 mg，bid[6,7]和5 mg，qd[4,5,7～10]降低T2DM患者HbA1c水平的效果明顯優(yōu)于對照組，差異具有顯著性意義[SMD=-7.47，95%CI(-10.40，-4.55)，P<0.000 01；SMD=-4.86，95%CI(-8.15，-1.57)，P=0.004]，結(jié)果見圖2。

2.3.2FPG水平分析 所納入的9項(xiàng)研究中共有7項(xiàng)研究[6,7,9-13]報(bào)道了試驗(yàn)組(利格列汀2.5 mg，bid或5 mg，qd)與對照組FBG水平的比較。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2= 100%)，選用REM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低FPG水平的效果與對照組，差距具有非常顯著性意義[SMD=-2.65，95%CI(-4.50，-0.80)，P<0.000 01]，但亞組分析結(jié)果顯示，利格列汀劑量為2.5 mg，bid組[7]降低T2DM患者FBG水平的效果優(yōu)于對照組，差異具有顯著性意義[SMD=-3.66，95%CI(-5.27，-2.05)，P<0.000 01]，而利格列汀劑量為5 mg，qd組[6,9-13]降低T2DM患者FBG水平的效果與對照組無差異[SMD=-2.30，95%CI(-5.01，0.40)，P=0.09，結(jié)果見圖3。

2.3.32 hBG水平分析 所納入的9項(xiàng)研究中，共有4項(xiàng)研究[6,10,11,13]報(bào)道了試驗(yàn)組為利格列汀(5 mg，qd)與對照組2 hBG水平的比較。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=98%)，選用REM進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低糖尿病患者2 hBG水平的效果優(yōu)于對照組，差距具有顯著性意義[SMD=-2.17，95%CI(-4.17，-0.16)，P=0.03]，結(jié)果見圖4。

圖2 試驗(yàn)組與對照組患者HbA1c水平下降森林圖

圖3 試驗(yàn)組與對照組患者FBG水平下降森林圖

圖4 試驗(yàn)組(利格列汀5 mg，qd)與對照組患者2 hBG水平森林圖

2.3.4總ADE發(fā)生率分析 將利格列汀按照不同用藥劑量進(jìn)行亞組分析。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型(fixed effect model，F(xiàn)EM)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的總ADE發(fā)生率與對照組相似，差距不具顯著性意義[RR=1.00，95%CI(0.91，1.10)，P= 0.97]，亞組分析結(jié)果顯示，利格列汀劑量為2.5 mg，bid[7,8]和5 mg，qd[5,6,8-12]總ADE發(fā)生率與對照組相似，差距不具顯著性意義[RR=1.04，95%CI(0.90，1.12)，P=0.56；RR=0.97，95%CI(0.86，1.10)，P=0.67]，結(jié)果見圖5。

2.3.5低血糖事件分析 將利格列汀按照不同用藥劑量進(jìn)行亞組分析。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2= 24%)，選用REM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者低血糖事件發(fā)生率與對照組相似，差距不具顯著性意義[RR=0.60，95%CI(0.31，1.17)，P=0.13]。亞組分析結(jié)果顯示，利格列汀用藥劑量為2.5 mg，bid[7,8]和5 mg，qd[5,6,8-13]時(shí)的低血糖發(fā)生率與對照組均無差異[RR= 0.86，95%CI(0.33，2.25)，P=0.67；RR=0.39，95%CI(0.15，1.01)，P=0.05]，結(jié)果見圖6。

圖5 試驗(yàn)組與對照組患者總ADE發(fā)生率森林圖

圖6 試驗(yàn)組與對照組患者低血糖事件發(fā)生率森林圖

2.4敏感性分析 經(jīng)對HbA1c、FPG和2 hBG水平的隨機(jī)效應(yīng)模型以及總ADE及低血糖發(fā)生率固定效應(yīng)模型變換模型后，結(jié)果表明，SMD、RR及其95%CI值變化不大，且未改變Meta分析結(jié)果的方向，說明本系統(tǒng)評價(jià)合并結(jié)果穩(wěn)定性較好。結(jié)果基本可靠，見表3。

表3 隨機(jī)效應(yīng)模型與固定

3 討論

近年來，雖然有多種新型降糖藥物上市，但MET仍是全球使用量迅速增加的經(jīng)典口服降糖藥物[14]。2011年5月，美國FDA批準(zhǔn)利拉利汀上市，是第三個(gè)上市的DPP-4i，是一種高效、高選擇性的DPP-4i，推薦劑量為5 mg，1次/d，使用靈活方便，可全程用于T2DM的治療[15]。其主要是通過肝腸系統(tǒng)消除(80%)，很少通過腎臟排泄，可安全用于腎功能不全患者，且不用調(diào)整劑量，尤其對腎損害的患者尤為適用[15-16]。利格列汀與MET降糖的作用機(jī)制不同，有多項(xiàng)研究證實(shí)兩藥聯(lián)合用于治療T2DM取得非常好的療效，且對糖耐量減低(IGT)患者的治療也取得了較好的療效[17]。

在降糖的治療中，HbA1c既是糖尿病血糖控制目標(biāo)，又是評價(jià)糖尿病血糖管理治療方案的有效指標(biāo)[18]。本系統(tǒng)評價(jià)以HbA1c作為主要分析指標(biāo)，Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組與對照組比較在降低HbA1c水平方面，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對照組(P<0.000 1)，亞組分析得到同樣的結(jié)果(2.5 mg，bid組，P<0.000 01；5 mg，qd組，P=0.004)，與熊艷等[4]的報(bào)道存在差異，主要是因?yàn)槠湓趯Ρ壤窳型? mg，qd組時(shí)僅納入了3個(gè)研究進(jìn)行比較，納入研究較少，且未進(jìn)行綜合分析，從而與本系統(tǒng)評價(jià)出現(xiàn)不同結(jié)果；在降低FPG水平方面總體分析試驗(yàn)組與對照組存在明顯差異(P<0.000 01)，這與熊艷等[4]研究的結(jié)論相同，但其未做亞組分析，本系統(tǒng)評價(jià)亞組分析結(jié)果顯示利格列汀劑量為2.5 mg，bid與對照組存在差異(P<0.000 01)，劑量為5 mg，qd與對照組無差異(P=0.09)，這可能是中文文獻(xiàn)中無治療前后差值的SD，本系統(tǒng)評價(jià)根據(jù)其治療前后的數(shù)據(jù)，進(jìn)行計(jì)算[19-20]而得，可能存在偏倚；在降低2 hBG水平方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組(P=0.03)；在總ADE和低血糖事件發(fā)生率方面，試驗(yàn)組與對照組相似，差距沒有顯著性意義(P=0.97，P=0.13)，亞組分析結(jié)果與總體分析一致，但與文獻(xiàn)報(bào)道[4]在低血糖發(fā)生率的亞組分析上存在差異，可能與其未做綜合分析及納入研究較少有關(guān)。

在本系統(tǒng)評價(jià)所納入的9項(xiàng)研究均為隨機(jī)對照研究，納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，且經(jīng)改良Jadad評分結(jié)果顯示研究質(zhì)量均較高，所得到的結(jié)論較為可靠，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果表明，利格列汀聯(lián)用MET治療T2DM相比MET單獨(dú)用藥有著更好的有效性，且安全性兩組相似。但是由于本系統(tǒng)評價(jià)樣本量整體仍然偏少，同時(shí)采用的對照藥物的劑量和療程不一致等原因，異質(zhì)性主要來源于臨床異質(zhì)性，無法通過排除某一項(xiàng)研究而消失。本系統(tǒng)評價(jià)雖進(jìn)行了亞組分析，而且通過采取隨機(jī)效應(yīng)模型來減少異質(zhì)性對結(jié)果的影響，但仍存在一定異質(zhì)性。本系統(tǒng)評價(jià)也存在著一定的偏倚和局限性，首先，4篇中文文獻(xiàn)[9-11,13]中無法獲得治療前后差值的SD，只能通過計(jì)算獲得估值，因此存在一定的偏倚；其次，本系統(tǒng)評價(jià)納入的研究隨訪時(shí)間均較短，最長24周，故無法評價(jià)其長期用藥的有效性和安全性，因此在后續(xù)的研究中，仍需更多高質(zhì)量、大樣本、多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)對其遠(yuǎn)期療效及安全性進(jìn)行評價(jià)。

綜上所述，本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示，利格列汀與MET聯(lián)用治療T2DM，與MET聯(lián)用安慰劑或者M(jìn)ET單獨(dú)用藥的比較，更能顯著降低HbA1c、FPG和2 hBG，提高HbA1c達(dá)標(biāo)率，并且不增加總體ADE和低血糖的發(fā)生率。但是，由于本系統(tǒng)評價(jià)的異質(zhì)性較高，雖采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，但是其仍然存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，因此需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究證實(shí)，且長期用藥的有效性和安全性驗(yàn)證有賴于今后開展更多大樣本、長期隨訪高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證和評估。

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