羅靈芝

（佛山市中醫(yī)院 制劑中心 廣東 佛山 528000）

控制給藥是近十幾年內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域的主要研究方向，雖然在期間研制出恒速釋藥體系，但是仍然不能夠滿足與當(dāng)前臨床疾病治療的需求，例如，糖尿病患者所頻繁使用的胰島素、抗心律失常藥物、十二指潰瘍治療藥物、避孕藥物等。相關(guān)領(lǐng)域研究中指出，部分疾病的發(fā)作顯示出生理節(jié)奏的變化，為此，需要研制一種能夠根據(jù)這種生理或病理變化規(guī)律的釋放藥量控制系統(tǒng)，也就是應(yīng)答式的釋藥系統(tǒng)。而定位釋藥系統(tǒng)是根據(jù)患者體內(nèi)所反饋的信息來控制藥物的釋放，也就是利用pH敏感性來調(diào)節(jié)藥物釋放的速度。此種pH敏感型定位釋藥系統(tǒng)是近幾年藥學(xué)領(lǐng)域的主要研究方向，對(duì)其系統(tǒng)的研究也呈現(xiàn)出諸多的資料，在下文中將對(duì)相關(guān)研究內(nèi)容以及研究現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)與分析。

1.藥物釋放系統(tǒng)

藥物釋放系統(tǒng)也就是對(duì)藥物的釋放量與釋放速率能夠進(jìn)行控制的系統(tǒng)，其原理是結(jié)合人體生理的變化規(guī)律以及疾病反應(yīng)規(guī)律選擇最為適合的材料制備出釋藥系統(tǒng)，也就是將藥物進(jìn)行包裹，在接觸到預(yù)定變化值時(shí)會(huì)對(duì)內(nèi)部的藥物進(jìn)行釋放，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放量與釋放速率的控制。

2.尿素-尿素酶體系

相關(guān)研究領(lǐng)域指出，此系統(tǒng)是在尿素酶將尿素轉(zhuǎn)變?yōu)镹H4HCO3與NH4OH反應(yīng)基礎(chǔ)上所設(shè)計(jì)的。將模型藥物氫化可的松均勻分散在甲基乙烯醚半酯共聚物中，外包由戊二醛交聯(lián)劑固定的尿素酶水凝膠。在尿素向周圍進(jìn)行擴(kuò)散過程中進(jìn)入到水凝膠后，被放置在其中的尿素酶轉(zhuǎn)變?yōu)閴A性物質(zhì)，提升水凝膠內(nèi)局部區(qū)域的pH值，由此來進(jìn)一步加大pH-敏感的聚合物，例如甲基乙烯醚-馬來酸酐半酯共聚物或4-羚基N-丙烯酰胺/丙烯酸甲之共聚物的溶蝕速率，增加釋藥速率。

3.pH-敏感溶脹型聚合物凝膠體系

部分研究學(xué)者在其研究中提出，存有弱酸或弱堿基團(tuán)的聚合物具有一定的pH-敏感性，轉(zhuǎn)變?nèi)芤旱膒H值能夠?qū)е戮酆衔锏娜苊浕蛘呤湛s變化反應(yīng)。另外也有部分研究學(xué)者提出，正常情況下，pH較低時(shí)，聚酸類凝膠的羚酸基團(tuán)不解離，電荷的密度會(huì)隨之增加，聚合物也會(huì)出現(xiàn)溶脹變化；聚堿類凝膠的反應(yīng)與之相反，也即是溶脹度會(huì)隨著pH值的降低而有所增加。針對(duì)此，應(yīng)聚酸或聚堿類型的凝膠所支撐的貯庫或骨架，釋藥的速率對(duì)pH與離子強(qiáng)度具有較強(qiáng)的依賴性。

4.葡萄糖-葡萄糖酶體系

正常人群的胰島素分泌會(huì)受到血糖水平的生理反饋機(jī)制影響，胰島素依賴型糖尿病患者體內(nèi)的此種生理反饋循環(huán)會(huì)遭受破壞，當(dāng)前臨床中廣泛應(yīng)用的方式為在患者飲食過程中，為其注射胰島素，以此來控制血糖水平的變化。為進(jìn)一步提升胰島素藥物的應(yīng)用方便性，同時(shí)控制藥物對(duì)患者所產(chǎn)生的副作用，當(dāng)前已經(jīng)有部分學(xué)者模擬體內(nèi)的反饋機(jī)制，應(yīng)用葡萄糖反應(yīng)制備能夠自動(dòng)對(duì)患者的血糖水平做出反應(yīng)的藥物水凝膠給藥系統(tǒng)。

5.pH-敏感性溶解度控制定位給藥系統(tǒng)

此系統(tǒng)是應(yīng)用胰島素溶解度具pH依賴性的特性進(jìn)行設(shè)計(jì)的。標(biāo)準(zhǔn)的胰島素等電點(diǎn)為5.3，經(jīng)由化學(xué)進(jìn)行修飾后會(huì)增加3個(gè)賴氨酸基團(tuán)后的胰島素等電點(diǎn)會(huì)達(dá)到7.4，其溶解度會(huì)隨著pH值在7.4最高值上下降后而有所增加。將葡萄糖氧化酶固定在瓊脂糖小球中，同時(shí)與胰島素一同封裝在以西-醋酸乙烯共聚物骨架中。部分研究學(xué)者在進(jìn)行體外試驗(yàn)中指出，在葡萄糖進(jìn)行擴(kuò)散并進(jìn)入到EVAc后，所產(chǎn)生的葡萄糖酸會(huì)導(dǎo)致pH值的下降，進(jìn)而促使標(biāo)準(zhǔn)胰島素的釋放藥物速率有所減少，三賴氨基酸胰島素的釋放速率會(huì)有所增加。此系統(tǒng)是否具備臨床可應(yīng)用性，當(dāng)前還處于進(jìn)一步研究過程中，需要得到充分炎癥之后才能夠決定是否投入應(yīng)用。

6.pH-敏感性脂質(zhì)體

異常酸化更多的時(shí)候會(huì)出現(xiàn)在炎癥或者是感染位置、一些腫瘤組織、局部缺血位置，基于此特點(diǎn)相關(guān)研究領(lǐng)域?qū)Φ蚿H-敏感型脂質(zhì)體進(jìn)行了研究。在此種脂質(zhì)體被以上所提到的位置細(xì)胞進(jìn)行吞噬后，能夠以較快的速度釋放出藥物，促使藥物作用得以發(fā)揮。當(dāng)前研究領(lǐng)域所研究的pH-敏感型脂質(zhì)體主要包括兩種：其一是應(yīng)用某種具pH-敏感型的類脂，例如，磷酯酰乙醇胺等，在pH值較低時(shí)能夠引發(fā)脂肪酸羚基質(zhì)值化形成六方晶相，進(jìn)而破壞雙分子層的穩(wěn)定性，最終釋放出藥物。其二是含有聚電解質(zhì)的脂質(zhì)體。

7.結(jié)論

本文對(duì)pH-敏感型定位釋藥系統(tǒng)相關(guān)研究資料進(jìn)行了總結(jié)與分析，在其分析中具體到5個(gè)系統(tǒng)，這5個(gè)系統(tǒng)是多年來針對(duì)此方向展開研究的主要方向，為此，在本文中選取此方向作為主要分析內(nèi)容。經(jīng)由分析可知針對(duì)釋藥系統(tǒng)的研究較多，但是針對(duì)pH-敏感型定位釋藥系統(tǒng)方向的研究資料卻較少。在少數(shù)針對(duì)pH-敏感型定位釋藥系統(tǒng)此方向進(jìn)行研究的資料中分析可知，pH-敏感型定位釋藥系統(tǒng)主要是利用人體內(nèi)或病理所引發(fā)的pH值的變化進(jìn)行材料選擇，制備釋藥系統(tǒng)，進(jìn)而能夠結(jié)合pH值的變化實(shí)現(xiàn)藥物的定位與定量釋放。另外，經(jīng)由研究資料分析也能夠看出部分系統(tǒng)現(xiàn)階段尚處于研究階段，還不能夠明確其是否能夠投入應(yīng)用，也就是說針對(duì)此方向的研究還需要更為深入。

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