張健偉 潘耀振(通訊作者)

（貴州醫(yī)科大學(xué) 貴州 貴陽 550000）

肌球蛋白是肌肉的主要成分，主要功能是為肌肉收縮提供動力，共分為11種亞型，其中10個亞型是非傳統(tǒng)肌球蛋白，另一類肌球蛋白Ⅱ稱為傳統(tǒng)肌球蛋白。肌球蛋白在非肌肉細(xì)胞中也廣泛存，稱之為非肌肉肌球蛋白，作為細(xì)胞骨架的組成成分，為細(xì)胞質(zhì)流動、細(xì)胞器運動等提供動力。非肌肉肌球蛋白Ⅱ（Nonmuscle myosinⅡ，NMⅡ）包括三個亞型：NMⅡA、NMⅡB和NMⅡC，分別由MYH-9、MYH-10和MYH-14三種基因編碼。NMⅡA是由兩條重鏈、兩條必須輕鏈（MLC17）和兩條調(diào)節(jié)輕鏈（MLC20）組成的六聚體[1]，可與ATP水解偶聯(lián)將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機械能，為細(xì)胞運動提供動力。

1.NMⅡA在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的作用機制

1.1 參與腫瘤細(xì)胞的遷移、黏附

腫瘤細(xì)胞的遷移及黏附性增強是其基本特征之一，這直接導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。NMⅡA參與的纖維絲聚合和解聚是腫瘤細(xì)胞運動和趨化過程的主要機制。目前研究發(fā)現(xiàn)NMⅡA參與腫瘤細(xì)胞的遷移、黏附是通過與多種因子相互作用來實現(xiàn)的。

鈣結(jié)合蛋白S100A4與NMⅡA形成S100A4-NMⅡA聚合物，促進己成形的肌球蛋白絲解離，促進癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移；S100P蛋白過表達能夠影響NMⅡA纖維絲的形成，顯著減少腫瘤細(xì)胞的粘附，促進腫瘤細(xì)胞遷移；在MDA-MB-231細(xì)胞(人乳腺癌細(xì)胞)中EGF（表皮生長因子）刺激NMⅡA，癌細(xì)胞顯示出更強的遷移能力；Liu等發(fā)現(xiàn)NMⅡA在胃癌中高表達，抑制MYH9基因后癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)受到抑制[2]，說明MYH9及NMⅡA可能是通過影響腫瘤細(xì)胞的EMT過程來促進腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移；基于NMⅡA的細(xì)胞學(xué)行為及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移需要通過MRTFSRF通路的Rho依賴性信號傳導(dǎo)，它們的相互作用對于癌細(xì)胞的侵襲和在肺部的聚集是必要的；MicroRNA Let-7f是抑癌因子之一，在胃癌中MicroRNA Let-7f通過與MYH-9基因結(jié)合來下調(diào)NMⅡA，抑制胃癌的侵襲及轉(zhuǎn)移[3]；NMMHCⅡA與WAVE2蛋白結(jié)合，從而調(diào)節(jié)MDA-MB-231細(xì)胞遷移；肌球蛋白連接蛋白H（MYBPH）通過調(diào)節(jié)NMⅡA的組裝來影響肺癌細(xì)胞的形態(tài)和細(xì)胞遷移；Brefeldin A抑制型鳥苷酸交換因子（BIG）有兩種亞型，BIG1優(yōu)先與NMMHCⅡA羧基端結(jié)合來調(diào)節(jié)Hela細(xì)胞的遷移和極化，敲除BIG1導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞遷移能力的減弱；溶血磷脂酸受體可促進MLC20磷酸化導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的遷移，而且抑制NMIIA表達后腫瘤細(xì)胞的遷移能力減弱。

1.2 參與腫瘤細(xì)胞的分裂活動

抑癌基因MEN1編碼menin蛋白在HeLa細(xì)胞中與NMIIA結(jié)合而參與腫瘤細(xì)胞的分裂等活動；Anillin作為支架蛋白可與NMⅡA相互結(jié)合，調(diào)節(jié)Hela細(xì)胞的胞質(zhì)分裂，抑制其表達將導(dǎo)致胞質(zhì)分裂失敗。

2.NMⅡA的表達與腫瘤的相互關(guān)系

嚴(yán)君等發(fā)現(xiàn)NMⅡA在原發(fā)性肝癌（HCC）組織中的表達顯著升高，沉默MYH-9的表達后，肝癌細(xì)胞的遷移能力顯著降低[4]；劉東寧等檢測胃癌組織中的NMIIA蛋白表達量顯著高于癌旁組織，特異性敲低MYH-9基因能夠抑制胃癌細(xì)胞的遷移侵襲能力；夏振坤等發(fā)現(xiàn)在食管癌組織中，NMIIA表達水平升高，干擾MYH-9基因后，癌細(xì)胞的遷移能力明顯下降[5]；Betapudi V等研究發(fā)現(xiàn)，沉默MDA-MB-231中的MYH-9基因后，癌細(xì)胞株的遷移和侵襲能力大大降低；金仲田等檢測NMIIA在結(jié)直腸腺癌組織中較癌旁組織表達明顯增高[6]；王翠紅等提出NMIIA可能可作為肺癌診斷尤其是早期診斷的潛在靶標(biāo)[7]。上述研究均顯示NMⅡA的表達與腫瘤的臨床惡性指標(biāo)密切相關(guān)。

3.結(jié)語

NMⅡA在多種疾病中的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，近年來其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的作用也被越來越多的學(xué)者所重視。NMⅡA在細(xì)胞粘附和遷移中起著關(guān)鍵的作用。目前對NMⅡA及其眾多下游靶分子之間的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)仍不十分了解，參與其調(diào)控的具體機制仍不清晰，且上述研究多為體外環(huán)境下進行，與人體體內(nèi)環(huán)境有較大差異，因此進一步深入研究NMⅡA的上下游調(diào)控，及其調(diào)控的分子機制以及該調(diào)控網(wǎng)絡(luò)異常在不同腫瘤中的作用是研究的重要課題。更加深入研究NMⅡA在生理病理發(fā)生和發(fā)展過程中的作用機制，可以為NMⅡA及其周邊相關(guān)蛋白作為藥物靶點的研究提供全新的思路和途徑，有望成為腫瘤治療的潛在方向，同時對指導(dǎo)臨床治療將產(chǎn)生意義深遠(yuǎn)的影響。

[1]Sellers JR.Myosins:a diverse superfamily[J].Biochim Biophys Acta，2000，1496(1):3-22.

[2]劉東寧.胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因MYH9功能的初步研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2013.

[3]張勇，趙云山，陳凜.MicroRNA let-7與胃癌關(guān)系的研究進展[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2016，10(04)：544-546.

[4]嚴(yán)君，劉勇.MYH9在肝細(xì)胞癌中的臨床意義及生物學(xué)功能研究[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016，41(6)：593-597.

[5]夏振坤.食管鱗癌酪氨酸磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析及MYH9 SiRNA對食管鱗癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響[D].中南大學(xué)，2010.

[6]金仲田，王福順，朱繼業(yè)，等.肌球蛋白重鏈9在結(jié)直腸腺癌中的表達及臨床意義[J].中華普外科雜志，2016，31（2）：141-144.

[7]王翠紅，孫力超，劉彤，等.MYH9蛋白在肺癌組織中的表達及臨床意義[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，46（5）：393-398.