彭 霖 林 彤

1962年Stanley Cohen[1]在研究神經(jīng)生長因子(NGF)時首次在小鼠頜下腺發(fā)現(xiàn)表皮生長因子(EGF)。表皮生長因子是生長因子多肽家族中的代表，它能通過結(jié)合表皮生長因子受體(EGFR)，通過EGF/EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在不同的細(xì)胞類型，特別是在上皮細(xì)胞的增殖、分化和遷移中發(fā)揮重要作用[1,2]?，F(xiàn)今表皮生長因子已廣泛應(yīng)用于臨床，包括糖尿病足潰瘍、燒傷、慢性靜脈潰瘍、尋常型天皰瘡[3-6]等疾病的治療，能夠促進(jìn)創(chuàng)面愈合，減少瘢痕組織形成[7]。

在2008年6月，美國FDA發(fā)表聲明稱強(qiáng)生公司的促糖尿病潰瘍愈合凝膠藥Regranex可能存在致癌風(fēng)險。Regranex含有0.01%貝卡普勒明，為血小板生長因子(PDGF)亞型，能夠促進(jìn)創(chuàng)面愈合。他們通過對一個保險計劃數(shù)據(jù)庫中的成人糖尿病患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，在1998年1月至2008年3月中，患者的癌癥死亡率增加了[8]。因此，同樣在創(chuàng)傷愈合過程中發(fā)揮重要作用的表皮生長因子在臨床應(yīng)用方面的安全性令人質(zhì)疑。在腫瘤與慢性創(chuàng)傷之間一直被公認(rèn)存在有一定的聯(lián)系，例如Marjolin潰瘍[9]。Marjolin潰瘍被定義為一種來源于慢性傷口和陳舊性瘢痕的皮膚惡性病變，目前其機(jī)制仍不明確。Arnold 等在研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境具有慢性創(chuàng)傷的特點，在創(chuàng)傷愈合過程中發(fā)揮效應(yīng)的Hedgehog、Notch、Wnt、TGF-β、STAT3等通路能夠促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的生長，而且炎癥反應(yīng)中的各類炎癥因子如IL-6、IL-8、IL-1β也可能會促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的生長[10]。本文旨在探討表皮生長因子在皮膚科臨床應(yīng)用的安全性問題，除了致敏、刺激等不良反應(yīng)外，特別是與腫瘤相關(guān)的不良反應(yīng)。

1 EGF及EGFR表達(dá)水平與腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制

早在1986年Berlanga-Acosta[11]等提出表皮生長因子能在體外誘導(dǎo)腫瘤生長，但有研究者指出這并不具有臨床意義，因為人體內(nèi)有多種多樣的內(nèi)源性機(jī)制的存在能夠保護(hù)正常細(xì)胞不出現(xiàn)非程序性的有絲分裂[12]。然而，EGF及EGFR與腫瘤之間的確存在密切聯(lián)系。

表皮生長因子受體是酪氨酸激酶受體，可被配體或自身突變磷酸化后激活，通過多條下游信號通路傳遞到核內(nèi)，在上皮細(xì)胞正常生理過程包括細(xì)胞增殖，分化等中起重要作用[13]。EGFR的過度表達(dá)和/或過度活化在許多腫瘤中是預(yù)后不良的信號，它會促使腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[13]，有研究者發(fā)現(xiàn)EGFR在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，如肺癌[14]、甲狀腺癌[15]、乳腺癌[16]等。此外現(xiàn)今在腫瘤醫(yī)學(xué)方面通過表皮生長因子受體抑制劑治療腫瘤的方法也日趨成熟[13-17]。

EGF/EGFR通路啟動惡性細(xì)胞生物學(xué)行為主要通過三個方面：配體的增殖及轉(zhuǎn)化能力；受體的擴(kuò)增、過度表達(dá)及突變；其他致癌基因產(chǎn)物受體的交叉信號應(yīng)答[12,13,18]。并且可能通過以下機(jī)制促進(jìn)腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移：①通過EGFR-MAPK/ERK及EGFR-PI3K/AKT通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)移[14]。這兩條信號通路是胞外信號傳遞到胞內(nèi)最重要的兩條通路，在調(diào)控細(xì)胞存活、增殖、分化、凋亡中具有重要作用。例如PI3K/AKT信號通路能夠調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活,與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移行為密切相關(guān)。該通路某些成分的突變所導(dǎo)致的功能獲得或缺失能夠引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化。研究表明,PI3K/AKT信號通路貫穿于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的發(fā)生發(fā)展過程，活化的PI3K/AKT通路能通過激活下游多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[19]。②腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移是一個多階段步驟的復(fù)雜過程，其中基質(zhì)金屬蛋白酶家族是降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的關(guān)鍵[20]。EGF/EGFR通路能夠激活基質(zhì)金屬蛋白酶類的表達(dá)，降解細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移[1,18],也可以通過破壞腫瘤細(xì)胞間的連接復(fù)合體促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[18]。③miRNA表達(dá)及功能對癌癥的發(fā)生發(fā)展是現(xiàn)今研究的熱點。miRNA是一種小分子非編碼的RNA序列，在腫瘤發(fā)展中可以發(fā)現(xiàn)miRNA表達(dá)改變。其具體的作用機(jī)制尚不明確，但許多研究表明miRNA主要作為抑癌基因發(fā)揮作用，其通過結(jié)合到mRNA3'端非翻譯區(qū)而對靶基因起負(fù)性調(diào)節(jié)作用[21]。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)EGFR通路失調(diào)能夠下調(diào)miRNA的表達(dá)而導(dǎo)致腫瘤生長及轉(zhuǎn)移[1]。

2 表皮生長因子臨床應(yīng)用方面安全性的研究

1975年起Elder等開始將EGF系統(tǒng)應(yīng)用治療卓艾綜合征，通過觀察發(fā)現(xiàn)其長期應(yīng)用安全[11,22]，EGF滴眼液在眼科應(yīng)用也超過20年，包括長期應(yīng)用治療眼部干燥綜合征及短期應(yīng)用治療急性角膜損傷及角膜潰瘍或者屈光手術(shù)術(shù)后等，臨床試驗及長期臨床應(yīng)用證實是安全[23]。在皮膚科臨床實踐中，各種創(chuàng)面包括糜爛、潰瘍面以及手術(shù)、激光治療術(shù)后修復(fù)等常常會使用表皮生長因子，一些研究者還嘗試將其用于治療某些皮膚科疾病如輕中度痤瘡[24]以及改善痤瘡后萎縮性瘢痕的外觀[25]。其安全性值得進(jìn)一步探討。

2.1 腫瘤方面安全性 Bashir等對EGF系統(tǒng)性應(yīng)用治療潰瘍性胃腸損傷是否會增加腫瘤風(fēng)險進(jìn)行了研究，他們通過慢性系統(tǒng)性給藥的方式觀察多發(fā)性腸腺瘤小鼠模型的效應(yīng)，該研究使用的EGF劑量(223 μg/kg)遠(yuǎn)超過在人體研究中的劑量(如6 μg靜脈滴注1周2次治療十二指腸潰瘍)，研究發(fā)現(xiàn)EGF并沒有增加腺瘤的數(shù)量及不典型增生的程度，而增加了腺瘤的體積，研究認(rèn)為在該模型中，EGF會加快腫瘤的生長，但不支持EGF作為腫瘤發(fā)生的啟動因素[26]。此外Sasaki等還將萎縮的腸黏膜共同暴露于EGF和KGF，協(xié)同刺激有絲分裂，萎縮的腸黏膜能迅速恢復(fù)，但研究中沒有確切的證據(jù)證實有不典型增生及癌變的發(fā)生[27]。以上說明在系統(tǒng)應(yīng)用的情況下，EGF是安全的。而在應(yīng)用更加廣泛的局部外用方面，EGF的安全性吸引了許多研究者的目光。

Joao等[28]研究生長因子對雌性大鼠背部創(chuàng)面愈合過程的影響，將45只雌性大鼠隨機(jī)分成3組，每只大鼠背部各有三個創(chuàng)面，第一個為對照組，第二個皮損內(nèi)注射表皮生長因子，第三個創(chuàng)面外用復(fù)合生長因子，傷口愈合情況，發(fā)現(xiàn)生長因子能加快創(chuàng)面愈合，且研究中肉眼及顯微鏡下觀察未見非典型增生等不良事件發(fā)生。

Yera等[29]進(jìn)行了一項關(guān)于皮損內(nèi)注射重組人表皮生長因子治療糖尿病足患者的療效和安全性研究中，納入了1788例患者，隨訪其長期安全性(中位數(shù)1.2年，最長4.2年)，治療過程中352例患者死亡，常見原因包括心血管事件(41.8%)，糖尿病及其并發(fā)癥(17%)，腫瘤(8%)等。有42例患者在治療前未診斷腫瘤而在治療過程中確診，但均未發(fā)生在表皮生長因子的治療區(qū)域，而主要發(fā)生在乳房、小腸等部位。研究結(jié)果不支持表皮生長因子會促進(jìn)癌癥發(fā)生的觀點。此外，筆者認(rèn)為還需要考慮到納入者均為糖尿病患者，而糖尿病是癌癥重要的危險因素。

在古巴則進(jìn)行了一項長達(dá)15年的隨機(jī)、多中心、全國范圍的臨床研究。研究者在全國范圍的燒傷患者中隨機(jī)使用含有表皮生長因子的燒傷寧治療創(chuàng)面，比較EGF組與對照組的患癌風(fēng)險，結(jié)果顯示兩者沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。因此該研究認(rèn)為EGF的臨床應(yīng)用處于一個合理的風(fēng)險中[11]。

Ziyadeh等[30]針對前文中FDA的質(zhì)疑進(jìn)一步探究了血小板生長因子貝卡普勒明與癌癥發(fā)生的關(guān)系。他們進(jìn)行了一項大型隊列研究，分為暴露組(貝卡普勒明組)1622例，非暴露組2809例，隨訪6年癌癥的發(fā)病率及9年癌癥的病死率，其中暴露組28例診斷癌癥，9例因癌癥死亡，非暴露組43人診斷癌癥，16例因癌癥死亡(風(fēng)險比1.2；95% CI,0.7～1.9 )。該研究結(jié)論為貝卡普勒明不會增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險及癌癥的病死率。該結(jié)果對表皮生長因子臨床應(yīng)用的安全性也有間接啟示作用。

從上述動物實驗以及長期、大規(guī)模臨床研究中我們可以推斷出，在促進(jìn)創(chuàng)面愈合過程中，表皮生長因子并不會誘發(fā)腫瘤的發(fā)生，在臨床應(yīng)用上是安全的。

2.2 其他方面安全性 Kang等[31]探討了重組人表皮生長因子針對腫瘤患者放射性皮炎的療效及安全性問題，他們納入了2010年12月至2012年4月期間接受放療(≥50Gy)的1172例腫瘤患者，給予EGF乳霜外用，觀察療效及安全性。在最終隨訪的1165例患者中，55例(4.72%)患者出現(xiàn)了與EGF乳霜相關(guān)的不良反應(yīng)。表現(xiàn)為紅斑(31例)、瘙癢(12例)、刺激(5例)、腫脹(4例)、接觸性皮炎(2例)以及燒灼感(1例)。但上述所有癥狀均能耐受。作者認(rèn)為表皮生長因子外用治療放射性皮炎是安全有效的。而kim等[24]在進(jìn)行的一項表皮生長因子外用治療痤瘡等隨機(jī)、雙盲、對照研究中，納入的20例患者中并未出現(xiàn)與之相關(guān)的刺激或過敏反應(yīng)。根據(jù)以上，我們可以推斷出，部分患者可能對表皮生長因子外用產(chǎn)生紅斑瘙癢等不適，但耐受性較好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。

3 結(jié)語

表皮生長因子在腫瘤發(fā)展過程中的確有重要的作用，但目前大部分研究認(rèn)為表皮生長因子不會誘發(fā)腫瘤，即不作為腫瘤發(fā)生的啟動因素，組織學(xué)上也可證明應(yīng)用表皮生長因子僅僅促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖分化，可出現(xiàn)上皮性器官可逆性肥大，但不出現(xiàn)非典型增生及惡變。在現(xiàn)階段大部分動物試驗及臨床試驗中，表皮生長因子與惡性腫瘤之間無明確聯(lián)系。而目前在皮膚科臨床應(yīng)用中，表皮生長因子主要作為外用制劑使用，在上述研究中雖有局部紅斑、刺激、瘙癢等不良反應(yīng)出現(xiàn)，但發(fā)生率低，且能耐受，因此認(rèn)為表皮生長因子在皮膚科臨床應(yīng)用是安全的。

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