（1昆明理工大學醫(yī)學院 云南 昆明 650500）（2云南省第一人民醫(yī)院消化內科 云南 昆明 650032）

1.前言

Pyk2是黏著斑激酶家族（FAK Focal adhesion kinases）的成員之一（另一個成員是FAK激酶），屬于非受體類的酪氨酸蛋白激酶，又名細胞黏附激酶β，相關粘附焦點酪氨酸激酶、鈣依賴性酪氨酸激酶。酪氨酸蛋白激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關系的研究是腫瘤研究領域中的一個熱點，近年來Pyk2在腫瘤中的作用也逐漸被探究，由于Pyk2的多種調控作用，不同的惡性腫瘤中，PYK2的表達處于一種動態(tài)的變化中。因此本文對Pyk2的結構，在不同惡性腫瘤中Pyk2表達的情況以及Pyk2參與調控的細胞通路進行綜述。

2.PYK2的結構

Pyk2是分子量為116kD且富含脯氨酸的非受體型酪氨酸蛋白激酶。它和FAK2，它在多種器官和組織中表達，受一系列因子激活，參與多條信號通路的信息傳遞，能夠調節(jié)細胞的遷移、增殖、分化、凋亡等。Pyk2與FAK在結構上有著高度的一致性（在氨基酸序列上與FAK有45%的同源性，催化功能域的同源性為61%），但兩者的功能有所差異它。Pyk2主要由三部分構成，分別為中心激酶域，C-末端結構域以及N-末端結構域(如圖一所示)。N-末端包含4.1膜細胞骨架連接蛋白（FERM），整合素、酪氨酸激酶受體以及細胞骨架蛋白可與FERM結構域結合。C末端具有三大部分：黏著斑靶向序列(Focal Adhesion Targeting，F(xiàn)AT)，兩個脯氨酸富集區(qū)（PROII，PROⅢ），和磷酸化位點（Tyr881）。中心激酶域含有三個磷酸化位點Tyr402、Tyr578和Tyr580，其中402位為酪氨酸自磷酸化位點（Tyr402）是Pyk2蛋白活化的標志。Pyk2有兩種異構體Pyk2s和PRNK，Pyk2s是一種缺乏C末端42個氨基酸的拼接形式，PRNK是一種只編碼Pyk2的C末端相關非激酶Pyk2，定位于黏著斑。

Pyk2在多種組織器官中表達，其表達水平可呈高表達也可呈低表達。Pyk2受多種信號分子激活，被激活的Pyk2催化含有SH2同源域的下游底物蛋白，進而參與多條信號通路。雖然Pyk2不包含許多特異性的互相作用的結構域，但是它包含許多SH2和SH3結構域的潛在靶點[1]。

3.Pyk2與惡性腫瘤（肝癌、肺癌、乳腺癌等）

近年來研究結果顯示Pyk2與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移有著密切的關系，在神經組織以及小腸、腎、脾、肺以及肝等多處組織中均有表達，參與細胞多條信號轉導通路，從而調節(jié)細胞的增殖與分化、黏附和遷移等生理活動，而Pyk2在不同癌組織中呈現(xiàn)出不同程度的異常表達[2]。

在結腸癌中，Cui等[3]的研究顯示，Pyk2的下游基因Hic-55/ARA55能減少結直腸癌細胞的生長以及促進癌細胞凋亡，在結腸癌中作為潛在的抑癌基因而存在。Zheng等人[4]通過脾臟注射保留脾臟法向裸鼠體內接種人結腸癌細胞，模擬結腸癌肝轉移的體內過程，發(fā)現(xiàn)上調Pyk2蛋白的表達可以減少肝轉移的數(shù)量，而下調Pyk2蛋白表達則使肝轉移灶增多。

在胃癌中，Pyk2在正常胃組織中均有表達，在胃癌組織中低表達或幾乎無表達，并且隨著惡性程度和TNM分期（T∶腫瘤大小和局部浸潤范圍；N∶淋巴結受累情況；M：遠處轉移）增加而逐漸減低，這表明Pyk2胃癌中的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用[5]。

在乳腺癌中，Pyk2蛋白磷酸化尤其是Tyr402位點的磷酸化與乳腺癌細胞的增值和侵襲能力有關。研究表明，Tyr402位點可與Src激酶的SH2曲結合進而活化Src或與CHK的SH2區(qū)結合，進而抑制乳腺癌細胞的遷移。

在肺癌中。Pyk2蛋白具有促進肺血管內皮細胞伸展以及遷移的作用，Zhang等人[6]發(fā)現(xiàn)Pyk2的表達和磷酸化伴隨著NSCLC細胞系（非小細胞肺癌細胞）轉移潛能的增強而增加，因此Pyk2過表達可能促進非小細胞肺癌淋巴結轉移。

在肝癌中，Sun等人研究表明，PYK2廣泛表達于肝細胞癌組織中，而且肝癌體積越大，Edmonson分級越高（對肝細胞癌的分級，分級越高分化越差），Pyk2表達水平越高。Zuo[7]等人的進一步研究表明，Pyk2蛋白過表達可能與NSCLC的發(fā)生和發(fā)展有關，并且Pyk2對肝癌具有一定的促進作用，有可能成為肝癌分子診斷的標志物和終了的新靶標。

4.Pyk2介導的信號通路

雖然Pyk2只表達于有限的組織和細胞，但卻呈現(xiàn)出多樣的細胞功能，在細胞信號轉導，細胞增殖，凋亡，黏附，遷移等多種細胞事件中發(fā)揮重要作用。腫瘤是全球范圍內嚴重危害人類生命和健康的疾病，一旦癌細胞發(fā)生轉移或者擴散，患者的生命年限將受到極大的限制。Pky2介導的細胞通路主要包括：磷脂酰肌醇信號通路；MAPK信號通路；JAK-STAT信號通路；PI3K-Akt信號通路。

在磷脂酰肌醇信號通路中，細胞內Ca2+濃度的升高可以激活Pyk2。而且PKC的抑制劑或激活劑可以抑制或激活Ca2+誘導的Pyk2的活化。Pyk2的活化可以對MAPK進行激活。在MAPK信號通路中，Pyk2與Src共同起作用，將G蛋白偶聯(lián)受體與Grb2和Sos連接以激活MAP激酶信號通路。在JAK-STAT信號通路中，Pyk2是IL-2受體偶聯(lián)Jak信號通路的下游介質。Pyk2經IL-2刺激后以JAK依賴的形式被激活，繼而參與接下來的JAK-STAT信號通路。在PI3K-Akt信號通路中，Pyk2在內皮細胞中啟動信號素4D-plexin-B1信號通路，隨后激活Src，PI3K和Akt，最終使內皮細胞發(fā)生遷移。

5.展望

Pyk2在腫瘤發(fā)生發(fā)展侵襲轉移過程中起著重要的作用，其異常表達導致疾病進一步惡化，找出Pyk2與腫瘤的相關性一直是醫(yī)學研究的熱點。雖然在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中與Pyk2相互作用的分子及其信號通路還不清楚。但本文對Pyk2在不同腫瘤組織中的動態(tài)變化和所調控的細胞信號通路進行總結和挖掘，為Pky2與腫瘤之間的關系提供了一定理論基礎。

[1]梅梅，張疆弢，易杰.Pyk2在細胞功能活性調控中的作用[J].遵義醫(yī)學院學報，2013，36(4):393-396.

[2]張宗耐，汪欣，李挺，等.富含脯氨酸的酪氨酸蛋白激酶2在原發(fā)性大腸癌中的表達及其對預后的意義[J].中華外科雜志，2008，46(6):440-442.

[3]崔巍，汪欣，劉玉村，等.HIC-5/ARA55在人大腸癌中的表達及其作用機制[J].北京大學學報(醫(yī)學版)醫(yī)學版，2006，38(3):280-283.

[4]鄭啟軍，汪欣，胡剛，等.Pyk2對人類結腸癌細胞肝轉移能力及超微結構的影響[J].北京大學學報(醫(yī)學版)醫(yī)學版，2011，43(2):204-208.

[5]武穎超，郭宏杰，汪欣，等.蛋白酪氨酸激酶Pyk2在胃癌中的表達及作用機制的初步探討[C]//2007中國外科周暨亞洲外科年會.2007.

[6]張四洋，邱雪杉.SOCS3和Pyk2在非小細胞肺癌中的表達及相關性研究[J].中華病理學雜志，2012，41(10):657-661.

[7]左凱，薛棟，孔麗，等.Pyk2基因對肝癌He p3 B細胞增殖、侵襲和遷移的影響[J].國際腫瘤學雜志，2017，44(1):1-5.