錢 麟

作者單位：浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（杭州 310053）

腸道菌群是一個與宿主存在共生關(guān)系的復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，可影響宿主的生理、免疫、營養(yǎng)狀況等，環(huán)境和母體遺傳能影響腸道菌群的組成[1-4]。人腸道中約存活100兆以上的細菌，其中專性厭氧菌占99%以上，健康成人腸道的優(yōu)勢菌主要為螺菌、消化鏈球菌、擬桿菌等專性厭氧菌和雙歧桿菌屬及乳酸桿菌屬[5]。中醫(yī)藥陰陽平衡的治療疾病原則與腸道菌群的生態(tài)平衡學(xué)說相一致，而中醫(yī)理論中“天人合一”的整體觀也與微生物生態(tài)平衡學(xué)說密切相關(guān)[6]。一方面中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)優(yōu)勢菌群的種類和數(shù)量使腸道菌群的總體功能發(fā)生改變，干預(yù)人體對于物質(zhì)的吸收和利用，進而影響人體的健康狀態(tài)；另一方面，中醫(yī)藥在人體發(fā)揮作用需要腸道菌群對于藥物的分解和代謝，從而使藥物中的有效成分得以利用，起到治療作用[7]。

1 腸道菌群對中藥的代謝作用

中藥多為煎劑，口服是主要的攝入途徑，臨床很多中藥的有效成分只有經(jīng)過腸內(nèi)菌群的代謝，產(chǎn)生藥效成分，才能達到治療效果。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種中藥有效成分被腸道菌群代謝后，產(chǎn)生出具有較強藥理活性的代謝產(chǎn)物[8-9]。Zuo等[10]報道，人的腸道菌群能將多種中藥的苷元物質(zhì)轉(zhuǎn)化為苷配基。研究[11]發(fā)現(xiàn)，口服虎杖苷后大鼠胃腸道檢測到新生成的白藜蘆醇，認(rèn)為虎杖苷被大鼠腸道菌代謝為白藜蘆醇[11]。某些具有雙酯型結(jié)構(gòu)的生物堿如烏頭堿等，在人腸道細菌的作用下易發(fā)生脫乙酰基、脫苯甲酰基、脫甲基、脫羥基以及酯化反應(yīng)，使本來具有較高毒性的雙酯型生物堿轉(zhuǎn)化為相對應(yīng)的單酯型和脂類生物堿，從而降低毒性[12]。楊秀偉等[13]采用體外人腸內(nèi)細菌粗酶與華蟾毒精和羥基華蟾毒精溫孵法，根據(jù)波譜學(xué)和化學(xué)數(shù)據(jù)鑒定代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，華蟾毒精可由人腸內(nèi)細菌代謝產(chǎn)生去乙?；A蟾毒精；羥基華蟾毒精可由人腸內(nèi)細菌代謝產(chǎn)生去乙?；u基華蟾毒精。苯丙素類化合物在腸道菌群的作用下可能引起內(nèi)酯結(jié)構(gòu)斷裂或脫甲基等反應(yīng)[7]。由此可見，腸道菌群在中藥代謝中發(fā)揮著重要作用。那么反之，中藥是否可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來實現(xiàn)菌群穩(wěn)態(tài)，從而治療由于腸道菌群功能紊亂導(dǎo)致的相關(guān)疾病，或者改善消化不良等癥狀？對此，近年臨床研究和動物實驗已得出肯定回答。

2 中藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

研究[14]證實，中藥可以調(diào)節(jié)腸道菌群，而且往往是通過調(diào)節(jié)菌群的種類數(shù)量配比來實現(xiàn)，雖然會同時增加或者減少益生菌和條件致病菌的數(shù)量，但對于益生菌的提高往往要高于條件致病菌，從而實現(xiàn)益生菌的相對增加，提高機體的健康狀態(tài)。王廣等[15]通過對雙歧桿菌的體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，黨參多糖在體外可促進雙歧桿菌的生長，從而增加乙酸的代謝，增強雙歧桿菌的定植抗力，提高雙歧桿菌的菌群數(shù)量。陳琛等[16]研究發(fā)現(xiàn)，黨參、茯苓等補氣類中藥制成的復(fù)方合劑灌喂的小鼠胃腸道中乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量明顯增加，而腸球菌數(shù)量明顯減少。石學(xué)魁等[17]研究發(fā)現(xiàn)，五味消毒飲對鹽酸林可霉素導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)小鼠腹瀉癥狀有明顯改善，病變的腸黏膜愈合加快，同時腸桿菌、腸球菌、乳桿菌、雙歧桿菌菌數(shù)明顯增加，說明五味消毒飲有促進正常菌群生長和調(diào)整菌群失調(diào)的作用。朱文芳等[18]以附片、白術(shù)、茵陳、丹參、赤芍、薏苡仁組成的溫陽解毒化瘀方治療乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)性亞急性肝衰竭患者發(fā)現(xiàn)，患者腸道菌群發(fā)生明顯改變，雙歧桿菌的菌落數(shù)增加，腸桿菌的菌落數(shù)下降，血清內(nèi)毒素較治療前明顯下降（P＜0.05），提示溫陽解毒化瘀方可能通過改變腸道菌群的數(shù)量來治療HBV患者。

3 腸道菌群與疾病的關(guān)系及對中醫(yī)藥治療的影響

近年研究[19-30]發(fā)現(xiàn)，多種疾病患者腸道菌群的數(shù)量和種類都發(fā)生了不同程度的改變，一方面是原先的正常菌群數(shù)量發(fā)生異常增多或減少，導(dǎo)致菌群的正常功能紊亂，影響人體正常代謝；一方面是有害菌群的數(shù)量增多或毒性增強，產(chǎn)生人體難以調(diào)節(jié)的毒性損害，最終導(dǎo)致疾病發(fā)生。研究[23-37]顯示，在中醫(yī)藥治療疾病過程中，通過藥物對腸道菌群的調(diào)節(jié)可以有效影響疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。

3.1 肥 胖 腸道菌群與肥胖的關(guān)系受到關(guān)注[19]。Fei等[21]報道，無菌小鼠在接種了從肥胖病患者體內(nèi)分離的陰溝腸桿菌B29后，與正常假性手術(shù)小鼠相比，體內(nèi)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的肝臟脂肪沉積和胰島素抵抗等癥狀，該菌被認(rèn)為具有激活合成脂肪相關(guān)基因的功能。Ridaura等[22]從121例成人（肥胖和瘦型各占一半）的糞便中提取分離出細菌，然后將這些細菌轉(zhuǎn)移到無菌小鼠體內(nèi)，以包括美國典型不健康飲食等不同的飲食喂養(yǎng)小鼠。結(jié)果顯示，獲得肥胖者腸道菌群的小鼠與獲得瘦型者腸道菌群的小鼠相比，體質(zhì)量明顯增加，提示肥胖者的腸道菌群更易引起脂肪堆積，肥胖的來源與人體腸道菌群密切相關(guān)。Xie等[23]發(fā)現(xiàn)，在體外厭氧條件下，黃連素可顯著抑制乳酸菌的生長。鄺棗園等[24]通過對高脂飼料組小鼠和普通飼料組小鼠灌喂高中低黃連解毒湯后發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌和擬桿菌的數(shù)量下降，血清中脂質(zhì)含量降低，且與黃連解毒湯劑量成依賴關(guān)系，提示黃連解毒湯治療小鼠高脂血癥可能通過改變小鼠的腸道菌群來實現(xiàn)。而脂質(zhì)與肥胖的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，脂質(zhì)堆積往往是肥胖的直接原因，故而黃連解毒湯通過調(diào)節(jié)腸道菌群途徑降低脂質(zhì)也可以作為肥胖治療的手段，提示腸道菌群途徑在中醫(yī)藥治療肥胖中的重要作用?？自虑绲萚25]對單純性肥胖患者選擇了拔罐合耳穴貼壓療法，拔罐主穴取梁丘、足三里、豐隆、上巨虛、下巨虛、三陰交等，耳穴貼壓主穴取內(nèi)分泌、皮質(zhì)下、交感、三焦等，3個療程后，總有效率為92.6%。取治療前后的糞便菌群進行比較發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌、糞桿菌明顯增多，腸球菌明顯減少，提示該療法減肥是通過改善腸道菌群途徑發(fā)揮作用。

3.2 糖尿病 近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的改變與糖尿病的發(fā)生發(fā)展存在關(guān)聯(lián)，Qin等[26]和Larsen等[27]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型糖尿病患者的特征之一便是中度腸道菌群失調(diào)，部分產(chǎn)丁酸鹽細菌和厚壁菌門數(shù)量下降，而各種條件致病菌如擬桿菌門和變形菌門等數(shù)量增加，其他細菌功能如還原硫酸鹽和抗氧化應(yīng)激能力增強。李騁等[28]研究發(fā)現(xiàn)，中藥黃連提取物黃連素通過對腸道“胖”菌群厚壁菌門及放線菌門等的抑制作用降低腸內(nèi)糖脂成分的吸收從而調(diào)節(jié)血糖，提示中醫(yī)藥治療糖尿病的腸道菌群途徑。Xu等[29]納入187例2型糖尿病患者，雙盲法給予高、中、低劑量葛根芩連湯以及安慰劑，服藥時間為12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用中、高劑量葛根芩連湯患者可明顯恢復(fù)血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。通過測序研究表明，患者腸道菌群偏移改變與服藥劑量呈一定相關(guān)性，且偏移改變發(fā)生在藥物對2型糖尿病治療起效之前。豐度分析確認(rèn)葛根芩連湯富集的腸道菌群中有17種與血糖水平呈負相關(guān)，9種與HbA1c水平負相關(guān)，且顯著富集柔嫩梭菌，而該菌與血糖水平、HbA1c以及2h餐后血糖水平呈明顯負相關(guān)。認(rèn)為葛根芩連湯可以通過調(diào)節(jié)腸道益生菌數(shù)量，改變腸道微生態(tài)，從而達到治療2型糖尿病的作用。

3.3 肝硬化 趙海英[30]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者存在不同程度的腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為雙歧桿菌減少，而經(jīng)過治療后，其體內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量有所恢復(fù)（P＜0.05）。Chen 等[31]通過 36 例肝硬化患者和 24 名健康人的腸道菌群對比發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者腸道擬桿菌降低21.4%，而蛋白菌、梭形桿菌增加13.5%。該研究還發(fā)現(xiàn)，腸桿菌科、韋榮球菌科、鏈球菌科在肝硬化患者腸道升高，毛螺菌科降低。陳斌等[32]選擇70只健康Wistar大鼠隨機分為空白組10只，模型組、實驗組和對照組各20只，采用牛血清白蛋白尾靜脈注射8周建立免疫性肝纖維化大鼠模型。實驗組予逍遙散中藥顆粒劑進行灌胃治療，對照組予逍遙散去健脾類中藥顆粒劑灌胃。結(jié)果顯示，與模型組比較，實驗組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、門靜脈內(nèi)毒素水平有所下降（P＜0.01 或 P＜0．05），且腸道菌群多樣性及構(gòu)成與正常大鼠相似；對照組與模型組、實驗組在ALT、AST、門靜脈內(nèi)毒素水平方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 值均＞0．05）。提示腸道菌群失調(diào)并引起門靜脈內(nèi)毒素的升高，是慢性肝損傷病理過程中“肝病傳脾”的發(fā)生機制之一。逍遙散能夠改善肝纖維化，部分恢復(fù)腸道菌群正常結(jié)構(gòu)，降低內(nèi)毒素；而去掉健脾藥物將減弱逍遙散對肝臟的保護作用，說明恢復(fù)腸道菌群，降低門靜脈內(nèi)毒素可能是“肝病實脾法”抗肝纖維化的重要作用機制之一。劉禮劍等[33]選擇肝硬化患者50例，根據(jù)不同治療方式分為觀察組30例，對照組20例，其中對照組患者予以常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組患者則在對照組的基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸芍藥散治療。兩組均連續(xù)治療1個月，結(jié)果顯示觀察組患者治療總有效率為86.67%，高于對照組的60.00%，且ALT及總膽紅素（TBIL）水平均低于對照組（P＜0.05）。治療后觀察組患者雙歧桿菌水平高于對照組，而大腸桿菌水平低于對照組（P＜0.05），提示當(dāng)歸芍藥散加味治療肝硬化的主要作用機制可能與改善腸道菌群失調(diào)，修復(fù)腸道黏膜屏障以及減輕內(nèi)毒素血癥等有關(guān)。

3.4 自身免疫性疾病 Adamczyk-Sowa[34]等發(fā)現(xiàn)腸道中某些微生物群落的替代可導(dǎo)致促炎狀態(tài)，從而導(dǎo)致人類的多發(fā)性硬化癥，并通過多發(fā)性硬化癥的動物模型發(fā)現(xiàn)小鼠腸道中乳酸桿菌的數(shù)量變化與炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)，抗生素治療后乳酸桿菌的數(shù)量恢復(fù)，提示多發(fā)性硬化癥的炎癥與乳酸桿菌密切相關(guān)。Kawamoto等[35]以免疫抑制性受體程序性死亡受體-1（PD-1）缺失的實驗小鼠為對象，研究了其腸道內(nèi)IgA和腸道菌群的構(gòu)成，結(jié)果顯示，實驗小鼠體內(nèi)產(chǎn)生IgA的B淋巴細胞數(shù)量和正常小鼠基本相同，腸道內(nèi)分泌的IgA數(shù)量也與正常實驗小鼠相同，但是其體內(nèi)產(chǎn)生的IgA與腸道結(jié)合能力有所減弱，受此影響，腸道菌群的構(gòu)成發(fā)生變化，益生菌雙歧桿菌減少到幾乎檢測不到的程度，而通常較少數(shù)量的致病腸桿菌屬卻增加到原來的400倍左右，提示腸道菌群與自身免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。研究[36]發(fā)現(xiàn)，通過中藥飲食調(diào)節(jié)可以改變厚壁菌/擬桿菌的比例，從而有助于改善系統(tǒng)紅斑狼瘡的癥狀。鄒水平等[37]選擇70例自身免疫性胃炎（AIG）患者，所有患者均服用維酶素片，治療組35例患者在此基礎(chǔ)上給予加味半夏瀉心湯煎劑治療，結(jié)果顯示治療組總有效率94.28%，對照組總有效率71.42%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且治療組腸道菌群更接近正常，幽門螺桿菌轉(zhuǎn)陰率顯著高于對照組，提示加味半夏瀉心湯治療AIG可能與調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)。

4 展望

腸道菌群與肥胖、高血脂、糖尿病等發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，但是否與其它疾病有所關(guān)聯(lián)仍有待進一步探索。我國的中醫(yī)藥發(fā)展已有幾千年的歷史，但其治療疾病的具體作用機制和相關(guān)靶點的研究仍處在探索階段。對于以口服為主要用法的中藥來說，其有效成分的作用發(fā)揮離不開腸道菌群的分解和代謝作用，甚至其關(guān)鍵靶點的位置可能就位于某種腸道細菌上，這些都需要進一步研究明確。