張世正 陳新新 宋成城 林菲菲 黃建平

帕金森氏?。╬arkinson's disease，PD）是一種神經(jīng)變性疾病，70歲以上人群超過1%受PD的影響[1]。PD的神經(jīng)精神癥狀主要包括焦慮、抑郁、沖動(dòng)控制障礙和認(rèn)知功能障礙等。目前PD神經(jīng)精神癥狀的治療主要以藥物為主，而藥物的長期應(yīng)用會(huì)引起神經(jīng)精神癥狀加重或新的癥狀出現(xiàn)[2]。本文就近年帕金森病神經(jīng)精神癥狀的非藥物療法綜述如下。

1 抑郁

抑郁是PD患者最常見的情感障礙，PD的患者中約30%～40%存在明顯的抑郁癥狀[3]。目前PD抑郁的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究[4]發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)皮層變薄、丘腦體積收縮時(shí)間延長與抑郁發(fā)病存在相關(guān)。而短暫和持續(xù)性抑郁均可致額葉區(qū)域、扣帶皮層、杏仁核、小腦白質(zhì)體積減小和大腦皮層厚度變薄[5]，由此可見抑郁與大腦病理變化存在一種惡性循環(huán)的聯(lián)系。抑郁癥的治療方案目前臨床多采用多巴胺激動(dòng)劑配合5－羥色胺再攝取抑制劑類、三環(huán)類等藥物治療，長期服用導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、嚴(yán)重的心血管損害，而且在長期服用藥物后停止使用藥物，會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的抑郁。而非藥物療法在PD抑郁治療上副作用小及無停止治療后的“反跳反應(yīng)”，更為人們所推崇。近年的多項(xiàng)研究報(bào)告中，接受深部腦刺激治療的患者，其抑郁癥狀均得到改善[6-7]。另一種研究較熱門的非藥物療法稱為認(rèn)知行為療法（即通過認(rèn)知和行為技術(shù)來改變患者的不良認(rèn)知的一類心理治療方法的總稱），在臨床實(shí)驗(yàn)中治療者通過幫助PD抑郁患者識別負(fù)面的想法并及時(shí)矯正，提供工具來幫助他們完成治療目標(biāo)（如機(jī)器人帶動(dòng)鍛煉，通過電話進(jìn)行社交等）作為治療手段，從而改善患者的抑郁癥狀，Dobkin等[8]人基于上述方法內(nèi)容進(jìn)行臨床研究，證實(shí)了認(rèn)知療法在改善PD患者的抑郁癥狀的可行性。

2 認(rèn)知功能障礙

2.1 輕度認(rèn)知功能障礙 PD患者多數(shù)表現(xiàn)出某種程度的認(rèn)知功能障礙，根據(jù)大型隊(duì)列研究及相關(guān)報(bào)告，僅輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高達(dá)20%～70%[9]。在發(fā)生認(rèn)知功能障礙的發(fā)展過程中，海馬、丘腦、尾狀核和伏隔核中具有記憶和執(zhí)行領(lǐng)域功能的區(qū)域進(jìn)行性萎縮[10]，而深部腦刺激技術(shù)可通過相關(guān)途徑延緩認(rèn)知障礙的進(jìn)展[11]。Manenti等[12]以直流電刺激大腦背外側(cè)前額葉皮層的方法治療輕度認(rèn)知功能障礙的PD患者，經(jīng)過3個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)接受治療的患者認(rèn)知評定量表評分趨向穩(wěn)定；Biundo等[13]以刺激大腦左背外側(cè)前額皮質(zhì)結(jié)合認(rèn)知功能訓(xùn)練方法治療輕度認(rèn)知功能損傷的PD患者，發(fā)現(xiàn)患者的瞬時(shí)及延時(shí)記憶力較假手術(shù)組明顯提高，在注意力及執(zhí)行力方面也得到明顯提高。在前額葉皮層的重復(fù)高頻磁刺激研究中，同樣發(fā)現(xiàn)接受治療患者解決問題的時(shí)間明顯縮短，解決問題的綜合能力明顯提高[14]。綜上可見，深部腦刺激技術(shù)是延緩輕度認(rèn)知功能障礙進(jìn)展的一項(xiàng)新穎且安全可行的治療手段。

2.2 癡 呆 PD相關(guān)性癡呆的總體發(fā)病率約為25%～30%[15]。目前臨床上多采用抗膽堿能藥物延緩癡呆的進(jìn)展，而抗膽堿能藥物的長期使用可增加患精神病的風(fēng)險(xiǎn)，且年齡≥70歲患者的患病風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。所以目前神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域更在尋求安全有效的非藥物療法，深部腦刺激技術(shù)已在PD治療中廣泛開展。雖然深部腦刺激技術(shù)不能逆轉(zhuǎn)PD癡呆，但有研究指出深腦部電刺激穩(wěn)定晚期PD癡呆患者的認(rèn)知功能的存在可行性[17]。目前深部腦刺激技術(shù)對于PD癡呆的影響尚存在很大爭議，有人擔(dān)心深腦部電刺激可能會(huì)導(dǎo)致PD癡呆的惡化，而相關(guān)臨床研究表明了該技術(shù)不會(huì)引起PD癡呆惡化，PD癡呆惡化是繼發(fā)于PD的自然發(fā)展，而不是深腦部電刺激的直接作用。Kim等[18]通過深腦部電刺激術(shù)前與術(shù)后的數(shù)據(jù)對比，指出深腦部電刺激不是PD癡呆進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，可見深部腦刺激技術(shù)在穩(wěn)定PD癡呆患者認(rèn)知水平具有很大的可開發(fā)性。

3 焦慮

根據(jù)最近的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)焦慮癥的平均患病率為PD的31%[19]。焦慮的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可知的是焦慮癥狀嚴(yán)重程度與大腦雙側(cè)楔前葉和扣帶回皮質(zhì)中灰質(zhì)體積減少存在相關(guān)[20]。焦慮和抑郁在PD中通常同時(shí)出現(xiàn)，以往的研究主要集中在抑郁癥，很少知道其實(shí)焦慮癥對PD患者生活質(zhì)量的影響更大。焦慮癥是認(rèn)知功能障礙的一種危險(xiǎn)因素，有焦慮癥的PD患者在語言、視覺學(xué)習(xí)、注意力等認(rèn)知功能方面下降幅度較沒有焦慮癥的患者更加顯著[21]；焦慮不僅與認(rèn)知功能下降相關(guān)，且與PD的運(yùn)動(dòng)癥狀也存在密切關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)存在失衡障礙和步態(tài)紊亂的患者具有更嚴(yán)重程度的焦慮癥狀[22]。由此可見，在PD早期，焦慮的評估及治療對于PD患者來說至關(guān)重要。雖然藥物治療PD焦慮療效值得肯定，但僅靠藥物療法尚未能滿足患者的理想治療預(yù)期，所以近年來非藥物療法不斷發(fā)展。其中認(rèn)知行為療法是目前研究較熱門的療法之一，在多項(xiàng)認(rèn)知療法治療PD焦慮患者的臨床試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)者為PD焦慮患者進(jìn)行認(rèn)知行為治療，內(nèi)容強(qiáng)調(diào)放松、行為激活、個(gè)性護(hù)理和心理教育等模塊，發(fā)現(xiàn)受試者焦慮癥狀均有不程度的下降[23-24]。深部腦磁刺激作為新的手術(shù)療法，其作用機(jī)制尚不明確，但現(xiàn)普遍認(rèn)為深部腦刺激可誘導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生，神經(jīng)元恢復(fù)活力和神經(jīng)保護(hù)分子的分泌，從而起到改善PD焦慮癥狀[25]?，F(xiàn)該技術(shù)主要通過對丘腦底核或蒼白球內(nèi)膜的雙側(cè)刺激，通過對腦部的刺激，焦慮癥狀得到明顯改善，尤其以短期焦慮癥狀改善尤為突出，且在對比兩個(gè)部位刺激的治療結(jié)果來看丘腦底核刺激引起的副作用更小[26]。

4 沖動(dòng)控制障礙

長期使用多巴胺能藥物替代療法，以及PD的進(jìn)展，可導(dǎo)致沖動(dòng)控制障礙，目前該癥狀發(fā)病率為8.1～13.7%[27]，常表現(xiàn)為抵制不住誘惑的賭博，購買商品，暴飲暴食等。通過大樣本數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)存在認(rèn)知障礙的PD患者在服用抗帕金森藥物時(shí)更易發(fā)展為沖動(dòng)控制障礙[28]，所以在盡量減少藥物使用的基礎(chǔ)上使用非藥物替代療法在臨床上更為國內(nèi)外醫(yī)師所推崇。近年研究發(fā)現(xiàn)很多PD患者在深部腦刺激術(shù)后沖動(dòng)障礙控制力較前明顯改善，且PD晚期的患者在術(shù)后也見獲益[29]?？梢?，深腦部刺激可作為治療沖動(dòng)控制障礙的一種可選擇且可行的手段。另一種公認(rèn)有效的心理治療手段為行為認(rèn)知療法，Okai等[23]進(jìn)行了認(rèn)知行為療法聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療護(hù)理對比單純護(hù)理的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療更加有效的降低了沖動(dòng)控制障礙的嚴(yán)重程度，44%的患者接受治療數(shù)月后不再符合沖動(dòng)控制障礙的標(biāo)準(zhǔn)。后續(xù)通過大面積統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，低劑量的左旋多巴配合認(rèn)知療法，患者的各項(xiàng)社會(huì)功能評分更高，且患者的沖動(dòng)控制障礙量表評分低于世界神經(jīng)精神科庫存平均水平[30]。

5 小結(jié)

PD患者表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)精神癥狀，包括抑郁癥，焦慮，認(rèn)知障礙，沖動(dòng)控制障礙等。目前PD藥物治療的主要方法在于更換不斷變更藥物種類。雖然該方法對于PD運(yùn)動(dòng)癥狀通常是有效的，而對于神經(jīng)精神癥狀，長期服藥可能無法達(dá)到治療的效果，甚至使其惡化。目前國外在神經(jīng)精神癥狀的治法上常采用低劑量藥物配合非藥物替代療法來改善病情，且得到較好的療效。目前臨床上常采取的非藥物療法包括深部腦刺激、認(rèn)知療法、基因療法、細(xì)胞替代療法等，所有這些新的非藥物療法已證實(shí)能夠改善患者的神經(jīng)精神癥狀，且能減輕藥物療法所引起的副作用。

［1］Savica R，Grossardt BR，Bower JH，et al.Time Trends in the Incidence of Parkinson Disease［J］.JAMA Neurol，2016，73（8）：981-989.

［2］Moore TJ，Glenmullen J，Mattison DR.Reports of pathological gambling，hypersexuality，and compulsive shopping associated with dopamine receptor agonist drugs［J］.JAMA Intern Med，2014，174（12）：1930-1933.

［3］Khan MA，Quadri SA，Tohid H.A comprehensive overview of the neuropsychiatry of Parkinson's disease：A review［J］.Bull Menninger Clin，2017，81（1）：53-105.

［4］Hanganu A，Bruneau MA，Degroot C，et al.Depressive symptoms in Parkinson's disease correlate with cortical atrophy over time［J］.Brain Cogn，2017，111（2）：127-133.

［5］Chagas MH，Tumas V，Pena-Pereira MA，et al.Neuroimaging of major depression in Parkinson's disease：Cortical thickness，cortical and subcortical volume，and spectroscopy findings［J］.J Psychiatr Res，2017，90（13）：40-45.

［6］Makkos A，Pal E，Aschermann Z，et al.High-Frequency Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Can Improve Depression in Parkinson's Disease：A Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlled Study［J］.Neuropsychobiology，2016，73（3）：169-177.

［7］ Tao Y，Liang G.Effect of subthalamic nuclei electrical stimulation in the treatment of Parkinson's disease［J］.Cell Biochem Biophys，2015，71（1）：113-117.

［8］ Dobkin RD，Menza M，Allen LA，et al.Telephone-based cognitive-behavioral therapy for depression in Parkinson disease［J］.J Geriatr Psychiatry Neurol，2011，24（4）：206-214.

［9］ Ding W，Ding LJ，Li FF，et al.Neurodegeneration and cognition in Parkinson's disease：a review［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2015，19（12）：2275-2281.

［10］ Foo H，Mak E，Yong TT，et al.Progression of subcortical atrophy in mild Parkinson's disease and its impact on cognition［J］.Eur J Neurol，2017，24（2）：341-348.

［11］ Tanaka T，Takano Y，Tanaka S，et al.Transcranial directcurrent stimulation increases extracellular dopamine levels in the rat striatum［J］.Front Syst Neurosci，2013，7（4）：6.

［12］ Manenti R，Brambilla M，Benussi A，et al.Mild cognitive impairmentin Parkinson's disease is improved by transcranialdirectcurrentstimulation combined with physical therapy［J］.Mov Disord，2016，31（5）：715-724.

［13］ Biundo R，Weis L，F(xiàn)iorenzato E，et al.Double-blind Randomized Trial of t-DCS Versus Sham in Parkinson Patients With Mild CognitiveImpairmentReceivingCognitive Training［J］.Brain Stimul，2015，8（6）：1223-1225.

［14］Srovnalova H，Marecek R，Kubikova R，et al.The role of the right dorsolateral prefrontal cortex in the Tower of London task performance：repetitive transcranial magnetic stimulation study in patients with Parkinson's disease［J］.Exp Brain Res，2012，223（2）：251-257.

［15］Willis AW，Schootman M，Kung N，et al.Predictors of survival in patients with Parkinson disease［J］.Arch Neurol，2012，69（5）：601-607.

［16］Sawada H，Oeda T，Yamamoto K，et al.Trigger medications and patient-related risk factors for Parkinson disease psychosis requiring anti-psychotic drugs：a retrospective cohort study［J］.BMC Neurol，2013，13（1）：145.

［17］ Bonenfant J，Drapier S，Houvenaghel JF，et al.Pallidal stimulation in Parkinson's patients with contraindications to subthalamic target：A 3 years follow-up［J］.Parkinsonism Relat Disord，2017，34（11）：20-25.

［18］Kim HJ，Jeon BS，Paek SH，et al.Long-term cognitive outcome of bilateral subthalamic deep brain stimulation in Parkinson's disease［J］.J Neurol，2014，261（6）：1090-1096.

［19］ Broen MP，Narayen NE，Kuijf ML，et al.Prevalence of anxiety in Parkinson's disease：A systematic review and meta-analysis［J］.Mov Disord，2016，31（8）：1125-1133.

［20］Wee N，Wen MC，Kandiah N，et al.Neural correlates of anxiety symptoms in mild Parkinson's disease：A prospective longitudinal voxel-based morphometry study［J］.J Neurol Sci，2016，371（18）：131-136.

［21］ Dissanayaka NN，Lawson RA，Yarnall AJ，et al.Anxiety is associated with cognitive impairment in newly-diagnosed Parkinson's disease［J］.Parkinsonism Relat Disord，2017，36（3）：63-68.

［22］ Ehgoetz Martens KA，Lefaivre SC，Beck EN，et al.Anxiety provokes balance deficits that are selectively doparesponsive in Parkinson's disease［J］.Neuroscience，2017，340（14）：436-444.

［23］ Okai D，Askey-Jones S，Samuel M，et al.Trial of CBT for impulse control behaviors affecting Parkinson patients and their caregivers［J］.Neurology，2013，80（9）：792-799.

［24］Troeung L，Egan SJ，Gasson N.A waitlist-controlled trial of group cognitive behavioural therapy for depression and anxiety in Parkinson's disease［J］.BMC Psychiatry，2014，14（1）：19.

［25］ Arias-Carrion O.Basic mechanisms of rTMS：Implications in Parkinson's disease［J］Int Arch Med，2008，1（1）：2.

［26］Wang JW，Zhang YQ，Zhang XH，et al.Cognitive and Psychiatric Effects of STN versus GPi Deep Brain Stimulation in Parkinson's Disease：A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials［J］.PLoS One，2016，11（6）：e0156721.

［27］ Poletti M，Logi C，Lucetti C，et al.A single-center，crosssectional prevalence study of impulse control disorders in Parkinson disease：association with dopaminergic drugs［J］.J Clin Psychopharmacol，2013，33（5）：691-694.

［28］ antangelo G，Raimo S，Barone P.The relationship between Impulse Control Disorders and cognitive dysfunctions in Parkinson's Disease：a meta-analysis［J］.Neurosci Biobehav Rev，2017，77（6）：129-147.

［29］Merola A，Romagnolo A，Rizzi L，et al.Impulse control be-haviors and subthalamic deep brain stimulation in Parkinson disease［J］.J Neurol，2017，264（1）：40-48.

［30］Okai D，Askey-Jones S，Samuel M，et al.Predictors of response to a cognitive behavioral intervention for impulse control behaviors in Parkinson's disease［J］.Mov Disord，2015，30（5）：736-739.