陳方芳 過建春 荀運(yùn)浩

中藥相關(guān)性肝損傷（herb-induced liver injury，HILI）是藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的一種，臨床上可表現(xiàn)為急性肝損害，也可表現(xiàn)為慢性肝損害，甚至肝硬化和肝衰竭[1]。中藥引起的肝損傷發(fā)生率占DILI的21.45%～44.74%[2-6]。2000年～2006年藥物導(dǎo)致肝衰竭（ALF）多中心調(diào)查中，中草藥占27.2%[7]。目前中藥肝毒性研究已成為我國中藥安全性評價(jià)面臨的重要問題。美國2012年發(fā)布了LiverTox網(wǎng)站，我國于2014年發(fā)布了中國HepaTox網(wǎng)站，網(wǎng)站分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，其中中藥有100多種，中成藥30多種，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評估其風(fēng)險(xiǎn)和收益提供了重要依據(jù)[8]。本研究對2014年12月～2016年12月本院住院患者中因中藥及其制劑導(dǎo)致肝損害的資料進(jìn)行回顧性分析，以期提高廣大醫(yī)師對于中藥相關(guān)性肝損傷的重視及認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年12月—2016年12月杭州市西溪醫(yī)院診斷為中藥相關(guān)性肝損傷患者125例，男 40例，男女比例 1:2.13。年齡 21～79歲，平均（54.62±12.36）歲，年齡＜50歲39例，占31.2%，其中≤30歲 3例（2.3%），31～50歲 36例（28.9%），51～70歲 77例（61.8%），≥70歲 9例（7.0%）。用藥后發(fā)生肝功能損傷時(shí)間最短者1天，最長者4年，其中≤30天者40例，占32%；31～60天者73人，占58.4%；＞60天者 12人，占 9.6%。平均病程（56.62±43.79）天。記錄患者的一般情況、基礎(chǔ)疾病、用藥史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、臨床分型、治療情況與預(yù)后。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合《中草藥相關(guān)性肝損傷臨床診療指南（2016版）》[9]中藥相關(guān)性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）所用藥物均為正規(guī)廠家或來源可知；（3）資料詳盡。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不能詳細(xì)說明中草藥或其相關(guān)制劑的獲得途經(jīng)者及可能有中藥混偽品及有害物質(zhì)污染者；（2）伴有甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒感染，或伴有非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、膽汁淤積性疾病、自身免疫性肝炎、遺傳代謝性肝病、感染性疾病、血流動力學(xué)異常性疾病、血管閉塞性疾病者，肝損害不能除外原發(fā)肝病導(dǎo)致者；（3）有嚴(yán)重心、腦、腎功能不全者；（4）妊娠者；（5）藥物質(zhì)量不能保證者；（6）病例信息不完整者。

1.4 DILI嚴(yán)重程度分級 參照《指南（2016版）》[9]：0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)。1級（輕度肝損傷）：血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和/或堿性磷酸酶（ALP）呈可恢復(fù)性升高，總膽紅素（TBiL）＜2.5×正常上限值（ULN）（2.5mg/dL 或 42.75μmol/L），且國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）＜1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀。2級（中度肝損傷）：血清 ALT和（或）ALP升高，TBil≥2.5×ULN，或雖無TBil升高但I(xiàn)NR≥1.5，上述癥狀可有加重。3級（重度肝損傷）：血清 ALT和（或）ALP升高，TBil≥5×ULN（5mg/dL 或 85.5μmol/L），伴或不伴 INR≥1.5。患者癥狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長。4級（ALF）：血清ALT和（或）ALP水平升高，TBil≥10×ULN（10mg/dL 或 171μmol/L） 或每天上升≥1.0mg/dL（17.1μmol/L），INR≥2.0 或凝血酶原活動度（PTA）＜40%，可同時(shí)出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦?。换颍?）與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。5級（致死性）：因DILI死亡,或需接受肝移植才能存活。

1.5 分型標(biāo)準(zhǔn) 參照《指南（2016版）》[9]：根據(jù)損傷靶細(xì)胞類型分為4類：（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3×ULN，且 R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，2＜R＜5；（4）肝血管損傷型：靶細(xì)胞可為肝竇、肝靜脈及門靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞。R=（ALT實(shí)測值/ALT正常上限值）/（ALP實(shí)測值/ALP正常上限）

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比描述，采用χ2檢驗(yàn)。等級資料采用秩和檢驗(yàn)。非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)、百分位數(shù)描述。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)疾病 患者服用中藥所治療基礎(chǔ)疾病中骨科疾病有44例，占35%，其中以治療腰椎間盤突出、骨質(zhì)疏松癥為主；呼吸系統(tǒng)疾病和皮膚疾病均為24例，各占19%，呼吸系統(tǒng)以治療慢性阻塞性肺病、哮喘及咳嗽為主；皮膚病多以治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡及女性黃褐斑為主；睡眠障礙、腫瘤及保健用途分別有17例、10例、6例，分別占總病例14%、8%、5%。

2.2 用藥情況 所用藥物劑型中中藥湯劑最多，其次為中成藥、中藥注射劑，單味中藥最少，此次收集病例中無中藥外用劑型。見表1。

表1 中藥肝損傷用藥劑型分布[例（%）]（n=125）

2.3 臨床分型及嚴(yán)重程度分級 其中肝細(xì)胞損傷型中輕度者最多見，膽汁淤積型者重度及肝衰竭者多見，肝血管損傷型全部為肝衰竭者，見表2。

表2 中藥肝損傷各型嚴(yán)重程度分級情況[例（%）]

2.4 肝功能恢復(fù)時(shí)間 患者停藥1周內(nèi)ALT、AST下降至1/2峰值以下者75例，占60%；4周內(nèi)恢復(fù)正常者108例，占86.4%；TBIL 2周內(nèi)下降至1/2峰值以下者34例，占27.2%；4周內(nèi)下降至1/2峰值以下者82例，占65.6%；4周內(nèi)恢復(fù)正常者47例，占37.6%；8周內(nèi)恢復(fù)正常者102例，占81.6%。

2.5 住院時(shí)間 住院時(shí)間平均為（17.2±5.56）天，其中≤2周者共71例，占56.9%，2周～1個(gè)月共41例，占32.8%，≥1個(gè)月者共13例，占10.3%。

2.6 預(yù) 后 患者及時(shí)停用肝損傷類的藥物，且予以護(hù)肝、對癥支持治療后，大多預(yù)后良好，治愈90例，病情遷延者24例，轉(zhuǎn)為肝衰竭者11例，無死亡病例。其中肝細(xì)胞損傷型預(yù)后最好，僅有1例病情遷延，其余病例均痊愈，而肝血管損傷型病情最重，全部轉(zhuǎn)為肝衰竭。

3 結(jié)論

臨床上中藥藥源性肝損傷發(fā)生率越來越高，但由于特異性差，臨床主要以排他性診斷為主，易在臨床實(shí)踐中被忽視。本研究顯示HILI的發(fā)病女性較男性多，51～70歲者為高發(fā)年齡段，中老年女性是發(fā)生HILI的高危人群，可能與中老年人用藥頻率增加有關(guān)[10]。引起中藥藥源性肝損傷的藥物種類及劑型繁多，主要以湯劑為主，這可能因中藥湯劑在我國應(yīng)用時(shí)間更長久、更廣泛有關(guān)，《針灸甲乙經(jīng)》中曾記載“伊尹亞圣之才，撰用《神農(nóng)本草》以為湯液”，說明早在商周時(shí)代，已開始應(yīng)用湯劑，在我國已有幾千年的歷史。

研究表明，中藥發(fā)生肝損傷集中的疾病是皮膚病、消化系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)病等[6，11-12]，而導(dǎo)致 HILI的中藥分型統(tǒng)計(jì)：清熱解毒類藥物占36%，祛風(fēng)化濕類藥物占32%，活血化瘀類藥物占24%，補(bǔ)益氣血類藥物占8%，清熱解毒類藥物誘發(fā)肝損害的比例最高[13]。本組研究中導(dǎo)致HILI的中藥主要應(yīng)用于治療骨科疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚疾病、睡眠障礙、腫瘤及保健用途，所以臨床應(yīng)用此類藥物時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測肝功能情況。用藥后發(fā)生肝功能受損的時(shí)間不一，最短者僅1天即出現(xiàn)肝功能異常，最長者用藥時(shí)間長達(dá)4年，其中湯劑和中成藥用藥后1～2個(gè)月時(shí)間段出現(xiàn)肝功能受損者最多，而注射劑中則不超過1個(gè)月者多見，所以臨床中湯劑和中成藥觀察不良反應(yīng)的時(shí)間應(yīng)更長。

有研究[14]表明，HILI臨床分型中肝細(xì)胞損傷型最多，約占70%，膽汁淤積型次之，混合型最少。本研究根據(jù)最新《指南》分型標(biāo)準(zhǔn)，增加肝血管損傷型，其中肝細(xì)胞損傷型中輕度者最多見，膽汁淤積型者重度及肝衰竭者多見，而肝血管損傷型最嚴(yán)重，全部為肝衰竭者。臨床診斷為HILI者應(yīng)立即停用疑似致肝功能損傷的藥物，并予以護(hù)肝，改善肝功能，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)等對癥支持治療，大部分病例的預(yù)后較好，其中肝細(xì)胞損傷型預(yù)后最好，僅有1例病情遷延，其余病例均痊愈，而肝血管損傷型病情最重，全部轉(zhuǎn)為肝衰竭，故肝血管損傷型雖發(fā)病率低，仍然不可輕視。

因此，中藥藥源性肝損傷大多數(shù)預(yù)后相對較好，極少數(shù)發(fā)生肝衰竭、肝移植及死亡，但由于其特異性低，起病隱匿，易被臨床醫(yī)師忽視，造成漏診、誤診，從而延誤診治時(shí)機(jī)，在臨床應(yīng)引起足夠重視，在臨床用藥中盡量避免使用或聯(lián)合使用具有肝功能損傷藥物，或用藥期間應(yīng)定期復(fù)查肝功能，減少中藥相關(guān)性肝損傷發(fā)生。在基礎(chǔ)試驗(yàn)中中藥相關(guān)性肝損傷特異性生物標(biāo)志物仍屬于起步階段，后期具有研究意義。同時(shí)本研究樣本量因中藥來源及質(zhì)量情況信息等難以收集的限制，故樣本量較少，臨床結(jié)論仍需更大樣本量證據(jù)支持，所以在臨床應(yīng)注意規(guī)范用藥，不用來路不明或?qū)儆跉埓纹返闹兴帯?/p>

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