楊穎穎

【摘要】臨床治療過程中對(duì)于腫瘤體積的縮小雖然具備較高的療效，甚至也存在完全消解的可能性，但是并未將腫瘤干細(xì)胞完全消除，因此存在了惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的客觀事實(shí)。本研究通過分析EMT上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的結(jié)果，結(jié)合相關(guān)研究結(jié)論描述了惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機(jī)制，旨在為惡性腫瘤的理論研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】腫瘤干細(xì)胞；惡性腫瘤；轉(zhuǎn)移機(jī)制

【中圖分類號(hào)】R733.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】2095-6851（2017）12-0-01

引言

腫瘤是目前對(duì)于人類生命安全最大的威脅，其腫瘤干細(xì)胞的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)也是臨床治療失敗的主要因素，繼而導(dǎo)致患者不治身亡。研究腫瘤轉(zhuǎn)移一直以來都是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)，近些年來腫瘤干細(xì)胞學(xué)說對(duì)于其轉(zhuǎn)移機(jī)制產(chǎn)生了全新認(rèn)知，認(rèn)為幾乎所有腫瘤中都存在腫瘤干細(xì)胞，同時(shí)認(rèn)為這樣的情況是形成組細(xì)胞的主要因素。

一、腫瘤干細(xì)胞學(xué)說的起源與進(jìn)程

早在上世紀(jì)中葉，相關(guān)研究提出腫瘤存在有可能來自部分干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。而上世紀(jì)上世紀(jì)80年代部分學(xué)者提出具有織特異性的干細(xì)胞是主要引發(fā)腫瘤的起源細(xì)胞。之后相關(guān)研究表明，腫瘤形成機(jī)理與干細(xì)胞成熟和停滯存在較大關(guān)聯(lián)性。以上所有研究僅局限于體外擴(kuò)增的情況，而并非干細(xì)胞自我更新。

干細(xì)胞生物學(xué)進(jìn)程中，驗(yàn)證干細(xì)胞的自我更新能力，是基于動(dòng)物模型為進(jìn)行實(shí)證研究的總結(jié)與發(fā)展，同時(shí)也對(duì)驗(yàn)證腫瘤干細(xì)胞創(chuàng)造了辯證分析的實(shí)踐基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)之上1997年時(shí)，Bonnet等針對(duì)白血病患者進(jìn)行了體內(nèi)分離急性髓樣細(xì)胞，并未發(fā)現(xiàn)成熟細(xì)胞的特征或標(biāo)志物。其中，CD34+CD38-白細(xì)胞占細(xì)胞群體比例的5%左右，而將此細(xì)胞類型注射到小鼠模型體內(nèi)，則可以形成AML急性髓細(xì)胞白血病特征，此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蜃C明此類細(xì)胞具有自我更新能力，從而分化成為腫瘤細(xì)胞。這也是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域首次證實(shí)腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在干細(xì)胞的證據(jù)。直到2003年AI-Hajj在實(shí)體乳腺腫瘤細(xì)胞中分離出了CD44+與CD24-Aow的乳腺干細(xì)胞。之后相繼有研究證實(shí)了前列腺癌、腦腫瘤、肺癌等腫瘤中存在干細(xì)胞。

2006年美國癌癥研究協(xié)會(huì)對(duì)CSCs腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行了定義，明確指出腫瘤干細(xì)胞是腫瘤組織中具有復(fù)制能力和自我更新能力，以及潛在分化能力的子代原始細(xì)胞中癌細(xì)胞亞群?，F(xiàn)階段對(duì)于干細(xì)胞的作用機(jī)制并未形成完全統(tǒng)一。部分學(xué)者認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞源于已經(jīng)發(fā)生癌性病變的原始祖細(xì)胞。其理論依據(jù)集中在祖細(xì)胞的瞬間擴(kuò)增狀態(tài)，并與腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散繁殖具備同一特征，而且在保留部分具備著同等更新能力。而部分研究提出，腫瘤干細(xì)胞出現(xiàn)在正常干細(xì)胞組織中，其表型改變或者存在基因突變的累計(jì)才會(huì)形成腫瘤干細(xì)胞。藝術(shù)兩種學(xué)術(shù)觀點(diǎn)是目前對(duì)于腫瘤干細(xì)胞的理論解釋，但腫瘤干細(xì)胞與正常干細(xì)胞的表型極為相似，而且能夠呈現(xiàn)出形態(tài)擴(kuò)增、更新復(fù)制、以及歸巢和潛在的分化能力，因此后者學(xué)術(shù)觀點(diǎn)并非完全沒有理論根據(jù)。同時(shí)也有少數(shù)學(xué)者認(rèn)為，腫瘤干細(xì)胞是正常干細(xì)胞在產(chǎn)生致癌突變后形成的，或者由分化細(xì)胞在分化成為成熟細(xì)胞后，以去分化形式產(chǎn)生的腫瘤干細(xì)胞。

綜上所述目前可以完全證實(shí)的腫瘤干細(xì)胞特征，具備潛在分化能力和自我復(fù)制更新能力，同時(shí)具備較高的耐藥性和致瘤性。腫瘤干細(xì)胞的高致瘤性導(dǎo)致化療與放療措施在臨床治療中并非十分敏感，以至于部分患者在接受放化療后依然容易產(chǎn)生腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況，從而嚴(yán)重影響到患者康復(fù)與存活幾率。

二、EMT上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，是重新定義上皮細(xì)胞通在間質(zhì)表型產(chǎn)生的生物學(xué)特定轉(zhuǎn)化程序。在國際EMT會(huì)議和冷泉港實(shí)驗(yàn)室會(huì)議中，將EMT的產(chǎn)生機(jī)制從生物學(xué)環(huán)境做出了區(qū)分，也再次提出了其轉(zhuǎn)化過程中產(chǎn)生癌變的可能性。當(dāng)細(xì)胞分化程序在上皮細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化的過程中受到侵襲時(shí)，細(xì)胞也會(huì)失去獲得間質(zhì)特征與上皮細(xì)胞特性從而產(chǎn)生抗凋亡、轉(zhuǎn)移、以及侵襲的表型癌細(xì)胞特征。這樣的情況導(dǎo)致其細(xì)胞本身具備了較強(qiáng)的耐藥性，從而逃脫了免疫系統(tǒng)的全程監(jiān)控，同時(shí)獲得干細(xì)胞的復(fù)制性能。目前多數(shù)研究已經(jīng)證實(shí)上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化是影響腫瘤干細(xì)胞形成的重要因素，可以視為腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移情況的形成機(jī)制之一。相關(guān)研究利用小鼠模型針對(duì)起源癌細(xì)胞進(jìn)行了來源追蹤，并在檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)誘發(fā)癌癥的表皮同時(shí)存在不同部位突變而產(chǎn)生的基因表達(dá)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)發(fā)毛囊中產(chǎn)生的腫瘤也通常發(fā)生在上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的過程中，并形成惡性的間葉細(xì)胞瘤，但是發(fā)源于毛囊表皮的癌細(xì)胞則是高度分化后產(chǎn)生的上皮細(xì)胞癌細(xì)胞。

此類研究數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，在可能存在毛囊干細(xì)胞的上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化時(shí)產(chǎn)生過轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，也表明腫瘤細(xì)胞存在侵襲性特征。這樣的結(jié)論與癌癥表觀遺傳學(xué)，以及轉(zhuǎn)錄圖譜起源對(duì)于影響癌基因靶向轉(zhuǎn)變，從而得到上皮細(xì)胞發(fā)生高度分化，也能夠說明細(xì)胞起源過程中上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化起到了推動(dòng)作用。癌細(xì)胞在上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用下被激活，形成了癌細(xì)胞的EMT過程。這樣的結(jié)果也說明EMT上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程對(duì)于啟動(dòng)腫瘤干細(xì)胞具有促進(jìn)作用。

三、腫瘤干細(xì)胞轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究方向

（一）定植趨化作用

Hermann等在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)胰腺D133呈現(xiàn)出陽性腫瘤干細(xì)胞特征時(shí)，小部分細(xì)胞組織長期存在于系統(tǒng)的循環(huán)中，而腫瘤干細(xì)胞表達(dá)為CXCR4型趨化因子的形式，那么這部分細(xì)胞組織也是直接影響腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的客觀條件。相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)CXCR4的類型中，其蛋白表達(dá)在高度惡性的轉(zhuǎn)移過程中，并形成了腫瘤細(xì)胞的表面特征。同時(shí)在Hermann等研究中也發(fā)現(xiàn)類似情況，運(yùn)用藥物拮抗CXCR4類型受到的腫瘤細(xì)胞影響，也會(huì)造成腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力下降的情況。那么干細(xì)胞減少勢(shì)必會(huì)造成腫瘤細(xì)胞的系統(tǒng)循環(huán)過程下對(duì)于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的推動(dòng)作用，也是主要的關(guān)鍵因素。但是這樣的情況并不能完全說明轉(zhuǎn)移機(jī)制的所有特征，尤其部分觀點(diǎn)認(rèn)為表達(dá)CXCR4對(duì)于腫瘤干細(xì)胞的形成并不具備理論依據(jù)，當(dāng)配體SDF-1發(fā)生趨化作用時(shí)，在原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間也會(huì)同時(shí)產(chǎn)生相應(yīng)的濃度指標(biāo)和梯度分層。那么所有引導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)移的過程，是否可以認(rèn)為與循環(huán)系統(tǒng)本身存在一定的關(guān)聯(lián)性，并導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞發(fā)生最終的趨化作用，進(jìn)而才產(chǎn)生了轉(zhuǎn)移的情況。但是特定細(xì)胞或組織器官內(nèi)，對(duì)于定向分化的腫瘤細(xì)胞而言并不具備完整的原始腫瘤特征。因此，現(xiàn)階段對(duì)于腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的所有理論研究尚無可靠證據(jù)，那么也就不能完全顯示出循環(huán)腫瘤干細(xì)胞是否存在干細(xì)胞的所有特性。endprint

（二）轉(zhuǎn)移瘤形成機(jī)理

現(xiàn)階段相關(guān)研究對(duì)結(jié)腸癌中的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)分析，發(fā)現(xiàn)CD26在腫瘤干細(xì)胞中的形成機(jī)理與腫瘤受到轉(zhuǎn)移或者侵襲存在標(biāo)記物預(yù)測(cè)的內(nèi)在關(guān)系性，然而在相關(guān)病例監(jiān)測(cè)中，結(jié)腸癌患者只有不超過29.63%的比例存在CD26陽性的現(xiàn)象。相對(duì)而言所有轉(zhuǎn)移后的肝病患者中，轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶的CD26陽性腫瘤細(xì)胞幾乎被同時(shí)發(fā)現(xiàn)。那么在部分研究中，對(duì)于NOD-SCID的成瘤動(dòng)物模型試驗(yàn)也產(chǎn)生了相似結(jié)論，當(dāng)小鼠模型在接種了CD26的陰性或者陽性細(xì)胞時(shí)，都會(huì)產(chǎn)生成瘤的癌變結(jié)果，那么在接種過程的環(huán)境下，CD26對(duì)于小鼠模型已經(jīng)產(chǎn)生了腫瘤細(xì)胞的形成作用，并同時(shí)存在CD26陽性的腫瘤干細(xì)胞和循環(huán)腫瘤細(xì)胞。這樣的研究成果與此前Al-Hajj等的小鼠免疫模型接種方式得到的結(jié)論極為相似，在其研究中發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞中的CD44呈現(xiàn)出陽性特征，并且與CD24的表達(dá)甚至不表達(dá)的情況相近，那么腫瘤細(xì)胞也定然存在所有干細(xì)胞的臨床特征。除此之外，相關(guān)研究已經(jīng)通過ALDH1乙醛脫氫酶的研究，分析出乳腺癌腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)記物特征，以及富集腫瘤干細(xì)胞的特性。相關(guān)研究也對(duì)乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行了ALDH對(duì)比，認(rèn)為富集腫瘤干細(xì)胞可以作為標(biāo)記物特征，同時(shí)在NOD-SCID的小鼠模型接種實(shí)驗(yàn)中，所有研究結(jié)果集中顯示出類似結(jié)果。ALDH的表達(dá)十分明顯，而CD44的陽性特征與陰性特征同時(shí)存在，但ALDH呈現(xiàn)出低表達(dá)時(shí)，腫瘤干細(xì)胞也同時(shí)產(chǎn)生腫瘤侵襲，并明顯存在轉(zhuǎn)移能力。然而新研究顯示，在肝細(xì)胞癌中ALDH1表達(dá)并未產(chǎn)生與肝癌腫瘤干細(xì)胞的明顯關(guān)聯(lián)性，因此可能僅為肝癌細(xì)胞產(chǎn)生分化結(jié)果的特定指標(biāo)而不存在明顯共性。

結(jié)語

綜上所述，腫瘤干細(xì)胞的自我更新、分化、休眠、增殖、以及對(duì)于炎癥因子的趨化性是產(chǎn)生藥物抵抗作用的主導(dǎo)因素。所有研究對(duì)于調(diào)控機(jī)制的針對(duì)性也趨向于提供針對(duì)性治療方案，從而約束腫瘤干細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力和侵襲能力。那么同時(shí)運(yùn)用放化療進(jìn)行抵抗，才能夠降低患者腫瘤干細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，從而改善臨床治療效果。

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