姚 寧，張 楠，羅庚求

脊索樣膠質(zhì)瘤、脊索樣腦膜瘤是具有脊索樣特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，脊索瘤及上皮樣血管內(nèi)皮瘤雖不屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，但由于其鏡下形態(tài)具有脊索樣特征且好發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故一并分析。目前，國內(nèi)外文獻報道脊索瘤及脊索樣腦膜瘤的臨床病理分析及鑒別較多，而脊索樣膠質(zhì)瘤及上皮樣血管內(nèi)皮瘤少見，尤其是原發(fā)于顱內(nèi)的上皮樣血管內(nèi)皮瘤，國內(nèi)外僅有個案報道。本文收集脊索瘤、脊索樣膠質(zhì)瘤、脊索樣腦膜瘤及上皮樣血管內(nèi)皮瘤的臨床資料和組織學(xué)形態(tài)，探討中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有脊索樣特征腫瘤的臨床病理特征、診斷及鑒別診斷。

1 材料與方法

1.1材料收集中南大學(xué)湘雅醫(yī)院病理科2010年1月～2016年7月明確診斷的81例脊索瘤、4例脊索樣膠質(zhì)瘤、9例脊索樣腦膜瘤及2例上皮樣血管內(nèi)皮瘤。查閱病歷獲取相關(guān)臨床病史、影像學(xué)資料，多數(shù)患者無隨訪資料。81例脊索瘤中發(fā)病高峰年齡為40～50歲，男女比約為2 ∶1；其中18例位于脊柱及骶尾部，3例位于鼻咽及口咽部，余60例均為顱底脊索瘤。4例脊索樣膠質(zhì)瘤中3例為女性，其中3例位于鞍區(qū)，1例位于鞍上區(qū)。脊索樣腦膜瘤9例，男女比為4 ∶5。患者發(fā)生部位：2例位于額葉，2例顱內(nèi)多發(fā)，其余分別位于左枕、頂葉、左小腦、第四腦室、第三腦室后部。2例上皮樣血管內(nèi)皮瘤均為男性，病變分別位于左側(cè)額頂葉、左顳部。

1.2方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋，4 μm厚切片，常規(guī)HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用EnVision法，一抗包括vimentin、EMA、S-100、CKpan、CK-L、CD31、CD34、Ki-67、GFAP、PR?？贵w及試劑盒均購自北京中杉金橋公司，具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進行。

2 結(jié)果

2.1病理檢查

2.1.1眼觀 手術(shù)切除標(biāo)本多呈灰白或灰紅色的碎組織，質(zhì)中偏軟，呈半透明膠凍狀或魚肉樣，切面可有黏液感。脊索瘤中部分病例可見鈣化、壞死，部分脊索樣腦膜瘤附有腦膜組織。

2.1.2鏡檢 (1)脊索瘤大多為經(jīng)典型，豐富淡藍色黏液樣基質(zhì)背景中，瘤細胞散在分布或排列成條索狀(圖1)，胞質(zhì)紅染，內(nèi)含空泡，形成“液滴”細胞，部分可見體積較小的星芒細胞，間質(zhì)無炎細胞浸潤；軟骨樣脊索瘤可見軟骨細胞島。(2)脊索樣腦膜瘤鏡下結(jié)構(gòu)大部分類似于脊索瘤，上皮樣或梭形瘤細胞條索狀分布于黏液樣基質(zhì)中，病灶局部可見典型腦膜瘤結(jié)構(gòu)，脊索樣成分占10%～100%不等，間質(zhì)可見炎細胞浸潤，核分裂象少見(圖2)。(3)脊索樣膠質(zhì)瘤中瘤細胞呈多邊形或卵圓形，大小較一致，胞質(zhì)豐富紅染，可見Russell小體，核分裂象罕見，間質(zhì)可見大量炎性細胞浸潤(圖3)。(4)上皮樣血管內(nèi)皮瘤可見短梭形上皮樣瘤細胞構(gòu)成，浸潤性生長，局灶瘤細胞構(gòu)成微小血管腔樣結(jié)構(gòu)，內(nèi)含紅細胞(圖4)，部分病例核分裂象可見。

2.2免疫表型(1)62例脊索瘤中vimentin均陽性，除2例患者EMA陰性、1例患者S-100陰性、1例患者CKpan陰性外，其余患者EMA、S-100、CKpan(圖5)均陽性，部分患者CK-L陽性，3例患者GFAP呈局灶陽性，余均為陰性。Ki-67增殖指數(shù)2%～15%。(2)4例脊索樣膠質(zhì)瘤GFAP(圖6)、vimentin均陽性，1例CKpan、EMA均為陰性，而S-100陽性，Ki-67增殖指數(shù)<1%。(3)6例脊索樣腦膜瘤vimentin、PR(圖7)均陽性，其中5例EMA陽性，僅1例GFAP灶陽性，余GFAP均陰性，僅1例CKpan陽性，1例S-100陽性，Ki-67增殖指數(shù)≤5%。(4)2例上皮樣血管內(nèi)皮瘤中CD31(圖8)、CD34、vimentin均陽性，S-100均陰性，1例CKpan為陽性，Ki-67增殖指數(shù)分別為3%及30%。

3 討論

3.1臨床表現(xiàn)脊索瘤不屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，但好發(fā)于顱底及骶尾部。脊索瘤為原發(fā)性低度惡性骨腫瘤，占原發(fā)性骨腫瘤的1%～4%，大多數(shù)累及中軸骨，主要發(fā)生于骶尾部及蝶枕聯(lián)合區(qū)，發(fā)生于除脊柱外其他部位的脊索瘤又稱周圍性脊索瘤。目前認為脊索瘤來源于脊索胚胎組織殘余物，胚胎時期脊索誘導(dǎo)椎體的間充質(zhì)成分軟骨化及分節(jié)。脊索瘤可見于所有年齡段，40歲以上為高發(fā)年齡，患者中男性多于女性，有報道顯示約為2 ∶1，顱底脊索瘤的男女比大致相等[1]。脊索瘤的生長緩慢，早期癥狀不明顯，患者的主要就診原因為病變相應(yīng)區(qū)域疼痛，骶尾部脊索瘤主要表現(xiàn)為腰骶部疼痛、麻木；顱底脊索瘤最常見的癥狀為頭痛，當(dāng)腫瘤壓迫腦神經(jīng)時可產(chǎn)生相應(yīng)臨床表現(xiàn)，常見有復(fù)視、內(nèi)斜視、視物模糊等，面部或肢體麻木、吞咽困難、聽力下降等也較常見。

脊索樣膠質(zhì)瘤屬于罕見的生長緩慢的神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤，屬于WHO Ⅱ級，其起源尚不清楚。脊索樣膠質(zhì)瘤好發(fā)于第三腦室及周圍區(qū)，WHO(2016)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中將其命名為“第三腦室脊索樣膠質(zhì)瘤 ”，以女性多見[2]。由于腫瘤進展緩慢，患者早期多無癥狀，后期可表現(xiàn)為視覺障礙、內(nèi)分泌紊亂或行為改變，患者癥狀主要取決于腫瘤的位置、生長速度及其侵犯的結(jié)構(gòu)，位于第三腦室內(nèi)的腫瘤還可能導(dǎo)致梗阻性腦積水，引起顱高壓癥狀，發(fā)生惡心、嘔吐等[3]。 脊索樣腦膜瘤占腦膜瘤的0.5%～1.0%，屬于WHO Ⅱ級，其好發(fā)部位及臨床特征與良性腦膜瘤相似，最常見于幕上，可發(fā)生于顱底、椎管，一般認為脊索樣腦膜瘤發(fā)病無明顯性別差異，但脊索樣腦膜瘤具有侵襲性呈浸潤性生長，常浸潤骨質(zhì)[4]?；颊甙Y狀也與其不同的發(fā)病部位及生長程度有關(guān)，但多數(shù)患者主訴為頭痛、惡心嘔吐或首發(fā)癥狀為癲癇。有文獻報道兒童脊索樣腦膜瘤患者常并發(fā)Castleman綜合征，即患有小細胞性貧血或γ球蛋白型貧血，在腫瘤切除腫瘤后患者的貧血癥狀消失。

①②③④⑤⑥⑦⑧圖1 脊索瘤瘤細胞散在或巢狀分布于淡藍色黏液樣基質(zhì)中 圖2 脊索樣腦膜瘤鏡下可見典型腦膜瘤結(jié)構(gòu),間質(zhì)炎性細胞浸潤圖3 脊索樣膠質(zhì)瘤可見瘤細胞條索狀分布于黏液樣基質(zhì)中,間質(zhì)大量炎細胞浸潤圖4 上皮樣血管內(nèi)皮瘤瘤細胞形成原始血管腔,內(nèi)含紅細胞 圖5 脊索瘤中CKpan呈陽性,EnVision法 圖6 脊索樣膠質(zhì)瘤中GFAP呈陽性,EnVision法 圖7 脊索

上皮樣血管內(nèi)皮瘤是介于血管瘤與血管肉瘤的低度惡性血管腫瘤，臨床少見，多發(fā)于肝、肺、骨及軟組織等，發(fā)生于實質(zhì)器官的上皮樣血管內(nèi)皮瘤易轉(zhuǎn)移[5]。原發(fā)于顱內(nèi)的上皮樣血管內(nèi)皮瘤屬于腦膜間質(zhì)的非腦膜上皮細胞腫瘤，臨床較罕見，國內(nèi)外僅為個案報道，常見原發(fā)于顱內(nèi)的部位為額、顳、頂葉；其臨床表現(xiàn)與發(fā)生部位有關(guān)，無明顯特異性。

3.2診斷及鑒別診斷

3.2.1影像學(xué)特點 顱底脊索瘤可侵襲周圍骨質(zhì)，高分辨CT顯示骨質(zhì)破壞情況，CT示其為顱底溶骨性或膨脹性骨質(zhì)變化，腫塊與正常骨質(zhì)分界不清，少數(shù)病例可見反應(yīng)性骨硬化緣。MRI對軟組織分辨率高，因此可準(zhǔn)確顯示腫瘤的位置和侵襲情況。脊索瘤常伴出血、囊變、鈣化等，故MRI多表現(xiàn)為不均勻信號，T1WI呈稍低或等信號，T2WI顯示增高信號，瘤周常無或輕度水腫。由于脊索瘤呈典型分葉狀，高信號的瘤細胞和基質(zhì)被低信號的纖維分隔，故增強掃描呈蜂房樣明顯不均勻強化，偶表現(xiàn)為無強化或輕度強化。

脊索樣腦膜瘤的影像學(xué)表現(xiàn)與良性腦膜瘤相似，MRI顯示腫塊邊緣清晰，信號較均勻，T1WI多呈等信號，T2WI多為稍高信號。增強掃描可見明顯均勻強化，多數(shù)患者顯示特征性“腦膜尾征”，?？梢娏鲋芩[。

脊索樣膠質(zhì)瘤好發(fā)于第三腦室，MRI示第三腦室內(nèi)邊緣清晰的球形包塊，T1WI示稍高信號，脊索樣膠質(zhì)瘤的囊性變和鈣化少見，增強掃描呈均勻致密強化，瘤周可見水腫帶。

不同部位的上皮樣血管內(nèi)皮瘤影像學(xué)表現(xiàn)也不盡相同，發(fā)生于顱內(nèi)的上皮樣血管內(nèi)皮瘤易與腦膜瘤混淆，CT示多為等密度或高密度，MRI表現(xiàn)為T1WI等信號或低信號，T2WI呈高信號，增強掃描后顯示不均勻明顯增強。

3.2.2組織學(xué)特征 脊索瘤的鏡下形態(tài)大體相似，瘤細胞呈簇狀或條索狀排列，分布于黏液樣基質(zhì)中，瘤細胞可見胞質(zhì)內(nèi)空泡。根據(jù)腫瘤細胞分化程度及形態(tài)學(xué)特點可分為3種亞型：經(jīng)典型、軟骨樣型、去分化型。經(jīng)典型多見，鏡下結(jié)構(gòu)類似于正常脊索組織，呈分葉狀，大量黏液基質(zhì)中有典型的空泡化的“液滴細胞”，細胞體積較大，胞質(zhì)豐富、紅染，被纖維血管分隔成小葉狀；除液滴細胞外，還可見細胞呈星形，體積小的星芒狀細胞，胞質(zhì)內(nèi)不含空泡。軟骨樣型向軟骨分化，具有經(jīng)典型脊索瘤結(jié)構(gòu)和軟骨樣的雙重特征。去分化型具有經(jīng)典型或軟骨樣型脊索瘤成分同時具有肉瘤樣成分，可出現(xiàn)雙核、多核，部分病例可見核分裂象。

脊索樣腦膜瘤鏡下可見上皮樣的瘤細胞排列成條索狀或巢狀，分布于黏液樣基質(zhì)中，胞質(zhì)紅染，部分可見胞質(zhì)內(nèi)空泡，核分裂象少見；還可見不同程度的淋巴細胞、漿細胞等炎細胞浸潤，可形成淋巴濾泡。鑒別要點為鏡下?？梢姷湫湍X膜瘤區(qū)域，瘤細胞排列成漩渦狀，偶可見砂礫體形成，細胞核為圓形或卵圓形，染色質(zhì)呈細顆粒狀[6]。

脊索樣膠質(zhì)瘤鏡下為空泡樣黏液基質(zhì)中呈簇狀、條索狀排列，大小較一致的短梭形或卵圓形的瘤細胞，胞質(zhì)嗜伊紅。瘤細胞可呈明顯膠質(zhì)細胞分化，伴膠質(zhì)原纖維突起，無壞死或小血管增生。瘤周組織中可見較多Russell小體，常有大量炎性細胞浸潤，但通常不形成淋巴濾泡，瘤體周圍組織可見反應(yīng)性星形細胞增生及Rosenthal纖維[7-8]。

上皮樣血管內(nèi)皮瘤的瘤細胞呈上皮樣，排列成小巢狀或條索狀分布于黏液樣基質(zhì)中，可見胞質(zhì)內(nèi)空泡及胞質(zhì)內(nèi)血管分化，內(nèi)含紅細胞。電鏡下可見內(nèi)皮細胞特征性W-P小體。

3.2.3免疫表型 絕大多數(shù)脊索瘤CKpan、EMA、vimentin、S-100均陽性，CEA、GFAP通常為陰性，部分病例呈局灶陽性；PAS黏液染色陽性；Brachyury在部分病例可呈陽性，其也被用作脊索瘤與骨肉瘤及軟骨肉瘤的鑒別診斷。

脊索樣腦膜瘤的免疫組化標(biāo)記vimentin、EMA、PR均陽性，S-100、CK、GFAP通常為陰性，部分病例報道D2-40在脊索樣腦膜瘤中有較高的陽性率，具有鑒別意義[6]。Ki-67增殖指數(shù)為3%～10%，平均5.3%[9]。

脊索樣膠質(zhì)瘤中GFAP、EMA、vimentin均陽性，其中GFAP為脊索樣膠質(zhì)瘤特征性表達，部分患者S-100局灶陽性，CK、ER、PR、D2-40均陰性，Ki-67增殖指數(shù)<1%，PAS黏液染色陽性[10-11]。此外，國內(nèi)外部分研究表明甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1在第三腦室膠質(zhì)瘤中呈陽性，提示可作為新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12-13]。

上皮樣血管內(nèi)皮瘤中血管內(nèi)皮標(biāo)志物CD31、CD34、FVIII-Rag至少一項陽性，免疫組化標(biāo)記均表達vimentin。

3.3遺傳學(xué)特點脊索瘤特異性表達T基因，目前認為Notch通路等在脊索瘤的發(fā)展過程中起重要作用。腦膜瘤中核型異常發(fā)生率高，有學(xué)者報道脊索樣腦膜瘤會出現(xiàn)t( 1; 3) ( p12-13; q11) 基因異常。國外有研究表明上皮樣血管內(nèi)皮瘤具有特定的染色體移位t(1; 3)(p36.3; q25)，可能介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生[14]。目前，暫無脊索樣膠質(zhì)瘤中染色體異常及抑癌基因異常的發(fā)現(xiàn)。

3.4治療及預(yù)后手術(shù)是治療脊索瘤的主要方法，但因解剖位置、周圍組織粘連等原因，手術(shù)不易完整清除病灶，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。本組81例患者中，超過半數(shù)復(fù)發(fā)。有研究認為術(shù)后放療可減少復(fù)發(fā)率，但對于放、化療效果尚無定論。有報道指出患者手術(shù)年齡與預(yù)后也有很大相關(guān)性，40～49歲術(shù)后生存率最高。不同病理類型的脊索瘤預(yù)后也不相同，Wu等[15]通過對106例脊索瘤隨訪資料分析，認為軟骨樣型脊索瘤預(yù)后最好，其次為經(jīng)典型，未分化型的預(yù)后最差。脊索瘤較少出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，但也有部分病例可轉(zhuǎn)移至肺、肝、淋巴結(jié)等部位，當(dāng)脊索瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移時，預(yù)后更差。

通常認為影響脊索樣腦膜瘤預(yù)后的因素包括手術(shù)是否完整切除、脊索樣成分所占比例、Ki-67增殖指數(shù)等，但大多數(shù)研究認為手術(shù)行次切除術(shù)時復(fù)發(fā)率高，而脊索樣成分所占比例及Ki-67增殖指數(shù)與復(fù)發(fā)率無明顯相關(guān)性。當(dāng)病變位于顱底時不易完整切除，易復(fù)發(fā)。

脊索樣膠質(zhì)瘤為低級別腫瘤，但因腫塊多位于第三腦室，常與周圍組織粘連，手術(shù)難以完整清除病灶，預(yù)后不良。

上皮樣血管內(nèi)皮瘤屬低-中度惡性血管腫瘤，手術(shù)治療為主要手段，組織學(xué)有惡性表現(xiàn)及手術(shù)未完整切除的應(yīng)該采取術(shù)后放、化療。此外，還有部分病例應(yīng)用介入栓塞、微波射頻消融等輔助治療。原發(fā)于顱內(nèi)的上皮樣血管內(nèi)皮瘤罕見，其預(yù)后尚不明確。

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