潘寧芳 胡華輝 杜偉斌 沈福祥

臨床疼痛的治療已被列入世界范圍內(nèi)解決腫瘤問題的四個重點之一，骨癌痛是腫瘤患者中較常出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移性疼痛，是造成腫瘤患者生存質(zhì)量降低的主要原因，據(jù)統(tǒng)計，在肺癌、乳腺癌和前列腺癌等惡性腫瘤中常見骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率分別高達(dá)30～40%、65～75%、65～75%[1]，并且早中期癌癥患者中約有40%患者經(jīng)歷著不同程度的骨痛[2]，在晚期癌癥患者中，這個數(shù)據(jù)則高達(dá)60～84%[3]。對于骨癌痛的治療，常規(guī)的療法即1986世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的癌癥三階梯止痛療法，但該療法不良反應(yīng)較多且長期使用容易產(chǎn)生嗎啡耐受，研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，嗎啡為主的阿片類藥物耐受發(fā)生率為35%～57%。因此在骨癌痛治療中如何緩解嗎啡耐受，尋求替代鎮(zhèn)痛療法，成為骨癌痛治療的研究方向，本文就近幾年治療骨癌痛的中西醫(yī)療法做一綜述。

1 骨癌痛的西醫(yī)療法

骨癌痛發(fā)病機制尚未完全明確。研究[5]發(fā)現(xiàn)，骨癌痛的致痛因素有骨破壞、腫瘤細(xì)胞和其周邊相關(guān)細(xì)胞釋放的因子等。目前西醫(yī)對骨癌痛的治療主要是采用能減輕阿片耐受的藥物聯(lián)合阿片類藥物應(yīng)用以達(dá)到鎮(zhèn)痛和（或）延緩阿片耐受的作用。

1.1 雙膦酸鹽類藥物 雙膦酸鹽類藥物是一種人工合成的、可與含鈣晶體高度親和的焦磷酸鹽類似物，其抗骨吸收功能強，可用于治療骨質(zhì)疏松癥、晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移等代謝性骨病[6]。現(xiàn)常用的為唑來膦酸，為第三代雙膦酸，可以抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收，并且可通過抑制甲醛戊酸通路中的酶系，抑制類異戊二烯的生物合成，從而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡[7]。目前，唑來膦酸已被美國臨床腫瘤協(xié)會推薦為骨轉(zhuǎn)移瘤的一線治療藥物[8]。楊梅等[7]研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸在治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌性骨痛時起到積極作用，可預(yù)防骨相關(guān)事件發(fā)生，在使用唑來膦酸治療的81例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的中重度骨痛中臨床有效率達(dá)77.4%。李靜等[9]研究得出唑來膦酸聯(lián)合美施康定能減少美施康定的用量，有效控制骨癌痛。王娟毅等[10]研究發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸聯(lián)合放射治療治療骨癌痛的有效率（90.1%）明顯高于單純放射治療（76.9%）。相較于嗎啡為主的阿片類藥物，唑來膦酸為主的雙膦酸鹽類藥物具有良好的耐受性，不良反應(yīng)和毒副作用更少，但其仍有引起低血鈣、紅斑樣皮膚反應(yīng)、腎毒性等不良反應(yīng)的報道[11]。

1.2 作用于受體類藥物 骨癌痛包含神經(jīng)病理性疼痛和炎性痛兩種疼痛性質(zhì),其疼痛程度與膽堿能神經(jīng)及其受體有關(guān)[5]。常用的嗎啡是阿片受體激動劑，為治療骨癌痛的基礎(chǔ)藥物，主要是通過作用于中樞和外周的μ阿片類受體（MOR）使細(xì)胞膜超極化,降低神經(jīng)元興奮性,減少神經(jīng)元軸突末梢神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而阻斷神經(jīng)沖動的傳遞,起到鎮(zhèn)痛作用，但長期應(yīng)用嗎啡會出現(xiàn)耐受性及身體依賴性[12]。

丁丙諾啡為μ阿片受體的部分激動劑，對于阿片受體有激動-拮抗性。武林鑫等[13]用丁丙諾啡與嗎啡聯(lián)合應(yīng)用于骨癌痛大鼠治療發(fā)現(xiàn)兩者鎮(zhèn)痛作用相似，各聯(lián)合用藥組與嗎啡單獨用藥組給藥后痛閾差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但丁丙諾啡與嗎啡聯(lián)合應(yīng)用，可延緩嗎啡耐受的形成。周亮等[14]用不同劑量丁丙諾啡與嗎啡聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)低劑量丁丙諾啡可延緩骨癌痛大鼠嗎啡耐受，其機制可能是通過抑制中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）和藍(lán)斑（LC）以及腰段脊髓MOR的下調(diào)以及LC和腰段脊髓κ阿片受體（KOR）的上調(diào)來實現(xiàn)。

東莨菪堿為非選擇性M受體拮抗劑,有改善微循環(huán)、中樞鎮(zhèn)靜、抑制痙攣等作用，已廣泛應(yīng)用于阿片類藥物濫用的戒斷治療。周華成等[15]通過觀察腹腔內(nèi)注射毒蕈堿受體拮抗劑東莨菪堿對骨癌痛鼠嗎啡鎮(zhèn)痛效果的影響，發(fā)現(xiàn)在復(fù)合毒蕈堿受體拮抗劑東莨菪堿（0.5mg/kg）后，嗎啡的鎮(zhèn)痛效果得到提高，但單獨應(yīng)用東莨菪堿未見有鎮(zhèn)痛效果，因此，認(rèn)為在骨癌痛模型大鼠中，聯(lián)合使用小劑量東莨菪堿（0.5 mg/kg）增強了嗎啡的鎮(zhèn)痛效果。

骨癌性疼痛臨床難以得到有效緩解，其發(fā)病機制復(fù)雜多樣。為尋求更多更優(yōu)的治療方案，研究者已把作用于骨癌痛發(fā)病機制的相關(guān)受體、通路和參與的細(xì)胞因子的藥物作為新的研究方向[14-17]。但目前該類研究相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果仍較少，其結(jié)果還有待進(jìn)一步研究與驗證。

1.3 抗癲癇類藥物 骨癌痛既與炎癥痛和神經(jīng)病理性痛有所聯(lián)系又有區(qū)別，其產(chǎn)生和維持涉及的腫瘤細(xì)胞種類、發(fā)生部位及骨破壞的嚴(yán)重程度與以上兩種性質(zhì)的病理疼痛均不相同[18-19]。學(xué)者們多主張聯(lián)合用藥，其中阿片類藥物聯(lián)合抗驚癲癇藥物比較常見。

普瑞巴林是一種新型抗癲癇藥物，為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的衍生物，對于治療神經(jīng)病理痛也有較好療效。姜迎海等[20]發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射普瑞巴林復(fù)合嗎啡可提高骨癌痛大鼠的機械縮足閾和熱刺激縮足閾，對骨癌痛大鼠有較好的鎮(zhèn)痛作用。曹啟旺等[21]將42例轉(zhuǎn)移性骨癌痛患者隨機分為安慰劑聯(lián)合硫酸嗎啡控釋片治療組（A組）和普瑞巴林聯(lián)合硫酸嗎啡控釋片治療組（B組），研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)B組較A組疼痛視覺模擬評分（VAS）、暴發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均顯著降低，且B組患者硫酸嗎啡控釋片日均用量及不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于A組，從而說明普瑞巴林聯(lián)合硫酸嗎啡控釋片能有效減輕轉(zhuǎn)移性骨癌痛，并可減少嗎啡控釋片用量及不良反應(yīng)。加巴噴丁也是一種屬于GABA衍生物成員的新型抗癲癇藥，臨床上多用于治療神經(jīng)病理痛。蘇琳等[22]對臨床80例骨癌痛患者治療發(fā)現(xiàn)，芬太尼貼劑聯(lián)合加巴噴丁可有效緩解骨癌痛，其鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單純使用芬太尼貼劑。

2 骨癌痛的中醫(yī)療法

骨癌屬中醫(yī)“骨疽”、“骨蝕”、“骨痹”、“骨瘤”、“石癰”、“石瘤”等范疇?！鹅`樞·刺節(jié)真邪論》：“骨疼而肉枯，內(nèi)傷骨為骨蝕，為昔瘤，以手按之堅，有所結(jié)，深中骨，氣因于骨，骨與氣并，日以益大，則為骨疽?！笨梢娭嗅t(yī)對骨癌及其疼痛的認(rèn)識較早。中醫(yī)認(rèn)為，不通則痛，通則不痛。而疼痛又有虛實之分，因?qū)嵳咧^“不通則痛”，因虛者謂“不榮則痛”。骨癌痛發(fā)展到后期多虛實夾雜。

2.1 中藥外用 王方圓等[23]研究通絡(luò)散結(jié)凝膠外用對骨癌痛的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組大鼠體質(zhì)量、熱痛覺縮足潛伏期、機械性痛覺50%縮足閾值、患肢承重、脛骨骨密度在第16～21天時顯著高于安慰劑組（P＜0.05或P＜0.01），中藥組造模第16～20天自發(fā)性疼痛評分低于安慰劑組（P＜0.01），說明通絡(luò)散結(jié)凝膠外用不但能顯著改善骨癌痛大鼠自發(fā)性疼痛、機械痛和熱痛覺，還可以改善骨癌痛大鼠一般狀況、體質(zhì)量及患肢承重及骨密度。

中藥止痛巴布貼采用傳統(tǒng)中藥配方，并結(jié)合現(xiàn)代巴布劑工藝，制成外用中藥止痛貼，具有活血化瘀、行氣止痛、通絡(luò)散結(jié)的功效。戰(zhàn)祥毅等[24]研究發(fā)現(xiàn)，中藥止痛巴布貼治療疼痛有確切的療效。姜涌等[25]進(jìn)一步觀察中藥止痛巴布貼對骨癌痛大鼠痛行為及脊髓背角神經(jīng)節(jié)即刻早期基因（c-fos）表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)中藥止痛巴布貼對骨癌痛有比較明顯的鎮(zhèn)痛作用，其作用是通過減少脊髓初級中樞c-fos的表達(dá)，從而改善中樞敏化來發(fā)揮其鎮(zhèn)痛效果。

中藥外用膏劑在臨床和實驗研究中均發(fā)現(xiàn)對骨癌痛有很好的止痛作用。肖俐等[26]用川烏、草烏、細(xì)辛、丁香、延胡索、川椒、桂枝、沒藥、干蟾皮、桂枝、全蝎、蜈蚣等制成溫陽行氣膏外用，治療骨轉(zhuǎn)移疼痛患者20例，總有效率在80%以上。劉耀等[27]對肺癌股骨癌痛模型小鼠研究發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛膏對癌痛小鼠治療有效，能夠減輕痛行為，延緩骨破壞，其鎮(zhèn)痛機制可能與外周和中樞機制共同參與有關(guān)。

2.2 針刺療法 針刺是一種簡便安全有效的中醫(yī)鎮(zhèn)痛療法，電針在傳統(tǒng)針刺基礎(chǔ)上，結(jié)合電刺激的現(xiàn)代針灸療法。經(jīng)皮穴位電刺激療法是一種經(jīng)皮神經(jīng)電刺激療法結(jié)合穴位刺激的治療方法。電針和經(jīng)皮穴位電刺激療法已是國際社會上公認(rèn)的有效鎮(zhèn)痛療法，主要是通過促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽的釋放或激活阿片受體以發(fā)揮其鎮(zhèn)痛的作用。有文獻(xiàn)[28-30]研究表明，針刺可以有效緩解癌性疼痛。研究[30-31]發(fā)現(xiàn)，電針不僅對骨癌痛有良好的鎮(zhèn)痛作用，而且提前介入電針干預(yù)可延緩骨癌痛嗎啡耐受的產(chǎn)生，而嗎啡耐受后介入電針治療能夠拮抗嗎啡耐受效應(yīng)。進(jìn)一步探討電針抗嗎啡耐受的可能中樞機制發(fā)現(xiàn)，電針抗嗎啡耐受效應(yīng)可能與電針提高大鼠藍(lán)斑核MOR陽性細(xì)胞表達(dá)有關(guān)[32]。張慧等[33]臨床研究發(fā)現(xiàn)，在晚期肺癌伴骨轉(zhuǎn)移患者常規(guī)口服止痛藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合中醫(yī)護理干預(yù)和經(jīng)皮穴位電刺激能有效緩解患者疼痛，改善患者生活質(zhì)量。

3 小結(jié)

綜上，西醫(yī)療法對骨癌痛鎮(zhèn)痛有一定的療效，是目前治療骨癌痛的主要療法。針對阿片類藥物耐受及不良反應(yīng)多，西醫(yī)療法已探索運用雙磷酸鹽類藥物替代或減少阿片類藥物用量，或者采用聯(lián)合抗癲癇藥物等減少阿片類藥物用量并提高鎮(zhèn)痛效果。但對于長期的骨癌痛的治療，西醫(yī)療法仍不能起到長效的鎮(zhèn)痛作用，且藥物引起的毒副反應(yīng)及耐受性仍是需要解決的問題。在骨癌痛的治療上，中醫(yī)療法的優(yōu)點在于不但可以鎮(zhèn)痛，延長止痛時間，減少西藥用量，副作用少，并且可以通過提高機體免疫力起到一定的抗癌作用。電針、中醫(yī)藥等療法治療骨癌痛可延長止痛時間、減少止痛藥用量并有效緩解藥物耐受。中醫(yī)鎮(zhèn)痛療法研究尚缺少統(tǒng)一有效的臨床評價標(biāo)準(zhǔn)，且臨床及實驗研究樣本仍較少。骨癌痛病理機制復(fù)雜，在其治療上，采取中西醫(yī)結(jié)合治療，尤其是電針和（或）經(jīng)皮穴位療法聯(lián)合西醫(yī)止痛藥可作為今后治療骨癌痛的新靶點。[本文受杭州市蕭山區(qū)重大科技攻關(guān)項目（No.2017212）資助]