吾布力卡斯木·吾拉木 買買提·依斯熱依力 克力木·阿不都熱依木

隨著對(duì)胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）發(fā)病機(jī)制的深入研究，目前認(rèn)為，GERD除了反流物引起的化學(xué)性損傷有關(guān)之外，與免疫炎癥反應(yīng)及內(nèi)臟高敏感等多種因素相關(guān)［1］。其中GERD癥狀的發(fā)生與內(nèi)臟高敏感關(guān)系密切［2］。內(nèi)臟高敏感性是指內(nèi)臟對(duì)生理性刺激產(chǎn)生不適感或?qū)π源碳し磻?yīng)強(qiáng)烈的現(xiàn)象，而GERD患者的內(nèi)臟高敏感性表現(xiàn)為食管對(duì)酸敏感性的增強(qiáng)。盡管食管內(nèi)臟高敏感性的產(chǎn)生機(jī)制尚不明確，目前研究表明酸敏感受體與心理因素是其中重要的機(jī)制。本文對(duì)主要的酸敏感受體與心理因素在食管內(nèi)臟高敏感中的作用做一綜述。

一、酸敏感受體

1.瞬時(shí)電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid，TRPV1）：TRPV1是瞬時(shí)感受器離子（Transient Receptor Potential，TRP）通道家族中的一個(gè)亞家族，為一種非選擇性配體門控陽(yáng)離子通道受體。許多物理、化學(xué)性刺激及氧化應(yīng)激等均可激活此受體，包括：辣椒素、傷害性熱刺激（溫度＞43℃）、酸刺激（pH＜5.2）、內(nèi)源性脂類物質(zhì)以及部分炎性介質(zhì)［3］。機(jī)體組織神經(jīng)纖維中都有TRPV1的分布，其在內(nèi)臟的分布較感覺(jué)神經(jīng)元上的分布更為普遍［4］，其中胃的壁細(xì)胞以及食管、胃、小腸的黏膜層均有分布［5］。當(dāng)消化道的組織出現(xiàn)應(yīng)激或損傷時(shí)，消化道局部會(huì)出現(xiàn)血管擴(kuò)張以及血漿蛋白滲出等表現(xiàn)，進(jìn)而參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)，激活TRPV1［6］。活化的TRPV1可以刺激人體產(chǎn)生胃腸道的痛覺(jué)，也可以刺激嚙齒類動(dòng)物產(chǎn)生疼痛相關(guān)的行為［7］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，TRPV1在GERD患者中的表達(dá)明顯高于無(wú)癥狀組和健康對(duì)照組［8］。除此之外，消化道炎癥所致的化學(xué)性或機(jī)械性的痛覺(jué)過(guò)敏大多數(shù)與TRPV1的表達(dá)上調(diào)以及激活有關(guān)［9］。研究亦證實(shí)，TRPV1受蛋白激酶受體2（PAR2）與內(nèi)源性大麻素（Anandamide，AEA）的調(diào)控。高濃度AEA激活TRPV1受體上傳傷害性信息，而PAR2通過(guò)激活TRPV1受體介導(dǎo)內(nèi)臟高敏感性［10-11］。因此TRPV1在GERD內(nèi)臟高敏產(chǎn)生的多種通路中扮演了重要的角色。

2.酸敏感離子通道（acid sensing ion channels，ASICs）：ASICs是一類廣泛存在于細(xì)胞膜上只通透陽(yáng)離子的蛋白復(fù)合體，屬于非電壓敏感性陽(yáng)離子通道，它能夠感知機(jī)體中pH值變化，隨后產(chǎn)生相應(yīng)的病理生理改變。ASICs家族有6個(gè)亞基，分別是ASIC1a、 ASIC1b、 ASIC2a、 ASIC2b、 ASIC3、ASIC4。目前研究表明，ASIC1、ASIC2和ASIC3都表達(dá)于食管及其支配神經(jīng)［12］，其中ASIC1與ASIC3在胃腸道酸敏感的發(fā)生中發(fā)揮重要的作用，并且與炎癥性和潰瘍性以及非炎癥性疾病中的化學(xué)和機(jī)械高敏感性相關(guān)［13］。一般情況下根據(jù)內(nèi)鏡下有無(wú)食管黏膜損傷及其組織學(xué)變化，GERD可分為三種類型：非糜爛性反流?。∟ERD）、糜爛性食管炎（EE）和 Barrett食管（BE）［14-15］。高云等［16］通過(guò)建立GERD大鼠模型，確認(rèn)EE形成的前提下，應(yīng)用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)組大鼠初級(jí)傳入神經(jīng)元電生理特征，結(jié)果提示食管炎大鼠食管內(nèi)臟高敏感形成。進(jìn)一步采用蛋白質(zhì)印跡法和熒光定量PCR方法檢測(cè)食管炎大鼠食管黏膜ASIC1發(fā)現(xiàn)其表達(dá)下降，推測(cè)ASIC1可能對(duì)痛覺(jué)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)起抑制作用。同樣地，韓煦等［17］通過(guò)不同的GERD大鼠模型發(fā)現(xiàn)，ASIC3在實(shí)驗(yàn)組大鼠食管黏膜和背根神經(jīng)節(jié)中表達(dá)同時(shí)上調(diào)，提示ASIC3可能參與調(diào)控GERD內(nèi)臟高敏感。另有一項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ASIC3抑制劑可以抑制大鼠外周痛覺(jué)過(guò)敏，發(fā)揮抗高敏感作用。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)ASIC3抑制劑降低ASIC3受體表達(dá)的同時(shí)，增強(qiáng)了ASIC1b的表達(dá)［18］。因此，這些研究一方面證實(shí)ASICs在食管內(nèi)臟高敏感機(jī)制中的重要性，另一方面強(qiáng)調(diào)不同ASICs受體在其中發(fā)揮不同的作用，但具體的作用機(jī)制仍需探索。

3.蛋白激酶受體2（protease-activated receptor 2，PAR2）：PAR2屬于G蛋白偶聯(lián)受體的家族成員，廣泛存在于機(jī)體組織中，其在胃腸道上皮、周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有分布。實(shí)驗(yàn)證明，暴露于酸的食管上皮細(xì)胞中PAR2呈高表達(dá)［19］，在GERD發(fā)病機(jī)制中PAR2具有重要的作用。一般情況下，PAR2可以被胰蛋白酶激活，活化后具有促炎及致神經(jīng)性炎癥作用［20］，并與內(nèi)臟高敏感及上皮細(xì)胞通透性等相關(guān)［21-22］。Kandulski等［21］研究發(fā)現(xiàn)，PAR2在NERD患者食管黏膜中的表達(dá)高于正常組。Jin等［23］研究分析GERD不同組患者食管黏膜中TRPV1和PAR2的mRNA表達(dá)量發(fā)現(xiàn)，EE和NERD患者標(biāo)本中這些受體表達(dá)量比正常組高，其中PAR2在NERD組中的表達(dá)量明顯高于其他組，由此他們指出，PAR2是GERD癥狀相關(guān)的重要通路。此外其他研究結(jié)果也同樣提出，PAR2與TRPV1之間的作用在GERD中起到了重要的作用［24］。PAR2激活后可以通過(guò)不同的機(jī)制對(duì)TRP通道造成影響。在給予紫杉醇誘導(dǎo)產(chǎn)生的神經(jīng)源性疼痛模型中，鞘內(nèi)注射PAR2激動(dòng)劑可介導(dǎo)背根神經(jīng)節(jié)和脊髓神經(jīng)元TRPV1的激活，引起對(duì)機(jī)械和熱刺激的高敏感性［25］。激活PAR2可增加TRPV1激動(dòng)劑的釋放，同時(shí)刺激神經(jīng)肽類物質(zhì)的釋放［26］。Wu等［27］研究GERD典型癥狀產(chǎn)生機(jī)制發(fā)現(xiàn)，弱酸反流可引起人食管上皮細(xì)胞釋放ATP來(lái)激活PAR2，進(jìn)一步導(dǎo)致ASICs與TRPV1的活化，從而介導(dǎo)感覺(jué)和疼痛作用。與此同時(shí)，活化的PAR2增強(qiáng)ASICs及TRPV1的敏感性，并介導(dǎo)食管內(nèi)臟高敏感的產(chǎn)生。

除此之外，目前已公認(rèn)GERD是一種以T淋巴細(xì)胞為主導(dǎo)，中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞少量參與的炎癥反應(yīng)［28-29］。然而活化的PAR2引起IL-8的表達(dá)與分泌升高，最終導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)食管黏膜的損傷［30］。因此PAR2無(wú)論在GERD黏膜下炎癥反應(yīng)還是在內(nèi)臟高敏感產(chǎn)生過(guò)程中具有主導(dǎo)作用。

二、心理因素

食管的感覺(jué)傳導(dǎo)主要包括迷走神經(jīng)途徑和脊神經(jīng)途徑。產(chǎn)生內(nèi)臟感覺(jué)的傳導(dǎo)通路中的任何一級(jí)神經(jīng)元興奮性改變都可能導(dǎo)致食管敏感性的增加，從而產(chǎn)生GERD的相關(guān)癥狀［31］。抑郁、焦慮等應(yīng)激因素可對(duì)食管的傳入及傳出神經(jīng)產(chǎn)生一定的影響。通過(guò)功能性磁共振研究發(fā)現(xiàn)，精神壓力可改變大腦的感覺(jué)處理過(guò)程，或調(diào)節(jié)脊髓傳輸痛覺(jué)信號(hào)的下行抑制及興奮通路。急性應(yīng)激反應(yīng)可以影響自主神經(jīng)系統(tǒng)及下丘腦－垂體－腎上腺素（HPA）軸，從而導(dǎo)致反流癥狀的加重［32］。其中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）在應(yīng)激與焦慮相關(guān)行為變化及長(zhǎng)期應(yīng)急中通過(guò)HPA的激活進(jìn)行內(nèi)分泌調(diào)節(jié)過(guò)程中起到關(guān)鍵作用［33］。然而 Yamasaki等［34］研究證實(shí)，正常人群靜脈注射CRH能夠增強(qiáng)食管的電敏感性，強(qiáng)調(diào)心理應(yīng)激在食管高敏感中的重要作用。

在臨床研究中，GERD患者的食管存在敏感性增高的現(xiàn)象，而焦慮、抑郁等心理應(yīng)激因素與高敏感食管又有著密切的聯(lián)系。有一項(xiàng)大型人群的研究指出，伴有焦慮的人群患GERD的風(fēng)險(xiǎn)是健康人的3.2倍，伴抑郁者是其1.7倍，而同時(shí)合并焦慮及抑郁者為2.8倍［35］。急性聽(tīng)力應(yīng)激可加重胃食管反流病患者的燒心癥狀，失眠也可增加食管對(duì)酸的敏感性［36］。此外，還有研究表明焦慮可增加酸誘導(dǎo)的食管痛覺(jué)過(guò)敏［37］。精神壓力等應(yīng)激可以增加食管的疼痛敏感性，主要通過(guò)外周及中樞機(jī)制，即外周致敏和中樞致敏，而后者起主要作用。同時(shí)，在應(yīng)激導(dǎo)致的黏膜損傷部位產(chǎn)生初次致敏后，在其周圍的健康組織中可產(chǎn)生再次致敏［31］。因此，上述研究結(jié)果的報(bào)道使得內(nèi)臟高敏感的產(chǎn)生在GERD發(fā)病機(jī)制中的作用受到重視。

三、總結(jié)與展望

目前眾多研究從不同角度揭示了GERD發(fā)病機(jī)制，其中食管內(nèi)臟高敏感作為研究焦點(diǎn)之一。根據(jù)上述研究結(jié)果可見(jiàn)，酸敏感受體與心理因素在GERD內(nèi)臟高敏感發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。因此，找出有效的酸敏感受體吉抗劑進(jìn)行靶向治療和（或）聯(lián)合心理治療可能為GERD診治提供新的方向，特別是對(duì)質(zhì)子泵抑制劑治療無(wú)效或效果不理想的GERD患者的治療可能尤為重要。