張文宏 孫峰

我國(guó)是耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)患者發(fā)病例數(shù)最多的國(guó)家之一，即使使用了WHO推薦的經(jīng)典全程化學(xué)治療方案，治愈率也僅僅在50%左右[1]。當(dāng)前還存在患者發(fā)現(xiàn)率低，傳播率高等諸多問題。當(dāng)前WHO提出了“在2035年降低結(jié)核病新發(fā)病例90%”的目標(biāo)[2]，在諸多阻礙該目標(biāo)實(shí)施的因素中，MDR-TB的控制和傳播將是一個(gè)非常關(guān)鍵的問題。如何應(yīng)對(duì)MDR-TB，乃至廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)是當(dāng)前擺在一線醫(yī)生和疾控專家面前最困難的臨床問題之一。

中國(guó)MDR-TB現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

據(jù)WHO發(fā)表的《2017年全球結(jié)核病報(bào)告》[3]估算，中國(guó)每年新發(fā)結(jié)核病100萬例左右，其中約7.3萬例是耐多藥或利福平耐藥結(jié)核病。但是這些患者并未能夠得以充分的發(fā)現(xiàn)和治療。因此擺在我們面前的第一個(gè)問題是MDR-TB的發(fā)現(xiàn)問題。根據(jù)《2013年全球結(jié)核病報(bào)告》[4],我國(guó)每10萬人擁有的痰涂片鏡檢實(shí)驗(yàn)室僅為0.2個(gè)(全球平均水平是1.1個(gè))，低覆蓋的痰涂片鏡檢實(shí)驗(yàn)室將極大地制約我國(guó)MDR-TB患者的發(fā)現(xiàn)，按照原數(shù)據(jù)估算全國(guó)有10萬例左右的MDR-TB患者，但是實(shí)際發(fā)現(xiàn)的患者例數(shù)卻遠(yuǎn)低于該數(shù)據(jù)。由于對(duì)MDR-TB患者缺乏根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)進(jìn)行針對(duì)性的精準(zhǔn)治療，導(dǎo)致復(fù)發(fā)患者增多；而經(jīng)治的患者中MDR-TB患者的比率是初治患者的5倍，我國(guó)MDR-TB患者中經(jīng)治的患者比率高也證實(shí)了這一點(diǎn)[3]。

我國(guó)MDR-TB患者中對(duì)MDR-TB化療方案中關(guān)鍵的氟喹諾酮類藥物的耐藥嚴(yán)重。我國(guó)的MDR-TB患者中既往使用氟喹諾酮類藥物治療肺炎的比率較高，報(bào)道顯示2000—2010年我國(guó)MDR-TB臨床分離菌株對(duì)莫西沙星的耐藥比率從11.1%迅速上升到42.3%[5]。這直接制約了WHO推薦的所有對(duì)MDR-TB患者治療方案的療效。

WHO于2000年首次提出關(guān)于DOTS-Plus方案的指南，2006年建議MDR-TB總療程為痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少18個(gè)月，2011年提出至少治療20個(gè)月的結(jié)核病長(zhǎng)程療法，以及2016年在全球推薦9～12個(gè)月的短程MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化療方案，MDR-TB的治療方案隨著流行病學(xué)的進(jìn)展也在不斷優(yōu)化之中[6-9]。這些方案的要點(diǎn)無非是強(qiáng)調(diào)化療療程中應(yīng)該采用充分的有效藥物。由于1997年WHO和國(guó)際防癆與肺部疾病聯(lián)盟(IUATLD)進(jìn)行的結(jié)核病檢測(cè)報(bào)告顯示[10]，與未推行DOTS方案的國(guó)家相比，在35個(gè)推廣DOTS治療的國(guó)家中，原發(fā)結(jié)核病患者中MDR-TB的比率明顯增高[10]。其中的原因應(yīng)該存在2個(gè)方面的因素：一是推廣DOTS的國(guó)家多為結(jié)核病高發(fā)病國(guó)家，存在較為嚴(yán)重的傳播導(dǎo)致的原發(fā)耐藥結(jié)核病；其次是這些國(guó)家有較高的耐利福平和(或)異煙肼結(jié)核病存在，在實(shí)施DOTS后由于耐藥菌株的進(jìn)化，反而進(jìn)一步產(chǎn)生了更多更為難治的MDR-TB患者。過去的20年間，特別是在廣泛實(shí)施DOTS戰(zhàn)略后，中國(guó)成功地將活動(dòng)性肺結(jié)核的發(fā)病率降低了約1/2[1]，但MDR-TB患者的現(xiàn)患率與發(fā)病率仍然居高不下，也提示單純性DOTS計(jì)劃的實(shí)施不足以控制我國(guó)的結(jié)核病，尤其是MDR-TB的疾病負(fù)擔(dān)可能更為嚴(yán)峻；我國(guó)復(fù)旦大學(xué)科學(xué)家用多中心的隊(duì)列研究證實(shí)了這一點(diǎn)[11]。這說明，如果離開了精準(zhǔn)診斷基礎(chǔ)上擬定的結(jié)核病治療方案，特別是對(duì)復(fù)治患者，離開藥敏試驗(yàn)結(jié)果而實(shí)施經(jīng)驗(yàn)性的復(fù)治方案有可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生更多的MDR-TB和XDR-TB患者。

從這種角度來看，DOTS方案在耐藥結(jié)核病高發(fā)地區(qū)的推廣必須有很好的藥敏試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果作為支持。DOTS-Plus方案應(yīng)該是對(duì)經(jīng)驗(yàn)性DOTS治療方案的重要補(bǔ)充，主要建議是在使用3種有效抗結(jié)核藥物時(shí)加1種注射劑，并在至少18個(gè)月的療程內(nèi)持續(xù)供應(yīng)二線抗結(jié)核藥物，推薦進(jìn)行個(gè)體化治療的方案。我們對(duì)于DOTS-Plus方案的理解如果僅僅停留在提供更多二線藥物的持續(xù)治療上是不夠的，其核心是要提供有效的二線治療藥物。如何提高有效的二線藥物加入治療方案，則仍取決于精準(zhǔn)的結(jié)核病診斷。否則，越廣泛實(shí)施所謂的二線藥物治療當(dāng)前效果好的地區(qū)，將來XDR-TB患者的發(fā)生率勢(shì)必越高，臨床治療可能會(huì)陷入“耐藥-治療-更耐藥-再治療-誘發(fā)XDR-TB”的盲目治療的惡性循環(huán)陷阱。

2006年以來，XDR-TB患者率先在南非發(fā)現(xiàn)。筆者隨后的研究也證實(shí)國(guó)內(nèi)的XDR-TB也主要來自于反復(fù)治療導(dǎo)致的耐藥進(jìn)化，以及經(jīng)由XDR-TB菌株的傳播導(dǎo)致耐藥水平升高。XDR-TB患者中，原發(fā)性耐藥與繼發(fā)性耐藥并存。WHO在2008年緊急修訂和更新MDR-TB診治指南，對(duì)二線藥物的使用和療程進(jìn)行了更為嚴(yán)格的規(guī)定和指導(dǎo)。但是《2010年全球結(jié)核病監(jiān)測(cè)報(bào)告：耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病》顯示，自2006年關(guān)于MDR-TB患者新治療方案提出以來，總體的治療成功率仍只有60%[12]；我國(guó)采用WHO推薦的化療方案和全進(jìn)口贈(zèng)藥的隊(duì)列研究也僅僅獲得不到50%的療效，提示我國(guó)的MDR-TB診治形勢(shì)更為嚴(yán)峻[1]。

WHO新短程化療方案對(duì)我國(guó)結(jié)核病實(shí)施戰(zhàn)略的影響

傳統(tǒng)的WHO 長(zhǎng)程方案(≥20個(gè)月)經(jīng)過多年的全球?qū)嵤?，雖然強(qiáng)化治療和鞏固期治療的可選藥物品種多達(dá)20余種，但由于要聯(lián)合4～5種藥物長(zhǎng)期治療達(dá)2年，且不少藥物的不良反應(yīng)大，導(dǎo)致多數(shù)患者難以堅(jiān)持，從而進(jìn)一步降低了治療成功率。這一事實(shí)提示在保證療效基礎(chǔ)上縮短療程勢(shì)在必行。在這種背景下，孟加拉短程治療方案的成功促成了WHO對(duì)新一代化療方案的推廣。該方案實(shí)施結(jié)果提示具備87%～93%的治療成功率，顯著高于WHO的傳統(tǒng)長(zhǎng)程化療方案54%的治療成功率[13-16]。當(dāng)前，該方案已經(jīng)嘗試在全球35個(gè)亞洲與非洲國(guó)家推廣。WHO表示，該方案可用于全球所有國(guó)家和地區(qū),然而該方案的普及性在國(guó)際上不斷受到爭(zhēng)議[17]。

中國(guó)的MDR-TB患者基數(shù)較大，各地區(qū)經(jīng)濟(jì)條件不平衡，當(dāng)前并未立即采用該方案。事實(shí)上全球其他國(guó)家和地區(qū)，如新加坡和歐洲均對(duì)此方案提出了質(zhì)疑。目前，WHO推薦的MDR-TB患者實(shí)施的超短程方案為強(qiáng)化期4～6個(gè)月的莫西沙星、卡那霉素、丙硫異煙胺、氯法齊明、吡嗪酰胺、高劑量異煙肼、乙胺丁醇等7種藥物的聯(lián)合治療方案，以及鞏固期5個(gè)月的莫西沙星、氯法齊明、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等4種藥物的聯(lián)合治療方案。這個(gè)最短達(dá)9個(gè)月的方案有著非常嚴(yán)格的適用人群限制，需要確?；颊邔?duì)該方案中的組成藥物均敏感[18]。目前，在我國(guó)根據(jù)二線抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)結(jié)果來指導(dǎo)臨床用藥的及時(shí)性和可靠性方面仍存在諸多問題，一般仍然是依靠病史詢問或既往用藥記錄來進(jìn)行非常不可靠的判斷。

雖然我國(guó)對(duì)MDR-TB患者普遍努力按照WHO推薦的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)程化療方案進(jìn)行治療，但MDR-TB患者的治療成功率僅為41%[3]。高齡、復(fù)治、不良反應(yīng)及依從性差均為制約療效的關(guān)鍵因素。若要接受WHO的新短程化療方案，則需要對(duì)該方案的適合條件做嚴(yán)格的篩查。

國(guó)內(nèi)近期報(bào)道的WHO長(zhǎng)程化療方案進(jìn)行免費(fèi)治療的隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)顯示，所有MDR-TB患者中，早期XDR-TB(pre-XDR-TB)和XDR-TB患者的比率為28.9%[19]，此結(jié)果較2012年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心在國(guó)際上發(fā)表的XDR-TB患者占16.3%[20]有所增長(zhǎng)。此外，這些患者中還存在一個(gè)不可回避的問題，就是尚未評(píng)估過對(duì)氟喹諾酮類藥物與吡嗪酰胺的耐藥問題。按照本課題組前期研究[21]和國(guó)內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)[22]，我國(guó)的MDR-TB患者中既往使用氟喹諾酮類藥物治療肺炎的比例較高；既往報(bào)道顯示[5]，2000—2010年期間我國(guó)MDR-TB菌株中對(duì)莫西沙星的耐藥率從11.1%迅速上升到42.3% ，對(duì)氟喹諾酮類藥物與吡嗪酰胺的耐藥率約為50% ，這意味著若不對(duì)患者使用的二線藥物進(jìn)行藥敏試驗(yàn)檢測(cè)，僅對(duì)利福平單耐或所有MDR-TB患者立即采用新短程化療方案，則勢(shì)必有1/2以上的患者可能出現(xiàn)治療失敗，最終療效并不能超過傳統(tǒng)的長(zhǎng)程化療方案;而到時(shí)候再做挽救治療可能會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的耐藥進(jìn)化，誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的XDR-TB患者。

依靠新藥解決MDR-TB的前景

目前，在對(duì)MDR-TB和XDR-TB患者的治療中，氯法齊明、利奈唑胺、德拉馬尼及貝達(dá)喹啉等藥物被寄予了極大的希望。事實(shí)上，這些藥物的可及性、不良反應(yīng)，以及治療費(fèi)用均存在極多不確定因素。即使是按照WHO新短程方案推薦的比較容易獲得的莫西沙星來說，其推薦劑量以每日800 mg(50 kg體質(zhì)量以上人群)計(jì)算，中國(guó)大陸該藥物的零售價(jià)400 mg/片約23元，9個(gè)月的療程則需支付12 420元，再加上其他藥物預(yù)計(jì)超過13 000元；若在廣大地區(qū)無差別推廣，恐部分地區(qū)的患者難以支付該費(fèi)用，何況加上其他抗結(jié)核藥物與保肝藥物，相當(dāng)比例的結(jié)核病患者恐怕難以承受。而利奈唑胺即使能用于XDR-TB患者，其長(zhǎng)期用藥的骨髓抑制和外周神經(jīng)損傷，以及視神經(jīng)損傷的不良反應(yīng)必須受到重視。氯法齊明是我國(guó)麻風(fēng)病常用藥物，該藥除了常見的消化道不良反應(yīng)外，服藥2周后即可出現(xiàn)皮膚和黏膜紅染，約70%～80%用本藥物治療的患者皮膚有魚鱗病樣改變，尤以四肢和冬季為主。在我國(guó)使用該藥物的過程中，個(gè)別患者因皮膚著色反應(yīng)而導(dǎo)致抑郁癥[23-24]。當(dāng)前，從國(guó)際研究進(jìn)展來看，更多的基于新藥的超短程治療方案旨在探索基于新藥貝達(dá)喹啉和德拉馬尼的超短程治療方案和全口服治療方案。當(dāng)前89個(gè)國(guó)家和地區(qū)已經(jīng)使用了貝達(dá)喹啉，54個(gè)國(guó)家已經(jīng)使用了德拉馬尼[3]。但是，考慮到我國(guó)當(dāng)前巨大的結(jié)核病疾病負(fù)擔(dān)、新上市藥物極其昂貴的價(jià)格、潛在的不良反應(yīng)(如采用新型藥物導(dǎo)致潛在的心臟不良反應(yīng)等)、不能確定的研究結(jié)果等因素，目前還不能把我國(guó)MDR-TB的縮短療程方案寄托在以新藥為基礎(chǔ)的超短程治療方案上。

基于精準(zhǔn)診斷的中國(guó)適宜方案

盡管WHO短程化療方案在部分國(guó)家實(shí)施獲得了較好的效果，但是畢竟還缺乏更多的隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)；同時(shí)安全性與不良反應(yīng)，以及在不同基線耐藥狀況的國(guó)家與地區(qū)的可操作性等都有待于更多的研究來證實(shí)。然而，WHO提出的短程化療方案的臨床和疾病預(yù)防控制中的意義都是顯而易見的，該方案至少證實(shí)了在合適的MDR-TB人群中可以通過短程治療方案治愈大多數(shù)患者。中國(guó)結(jié)核病的基線耐藥情況復(fù)雜，藥敏試驗(yàn)檢測(cè)方法普及性和臨床應(yīng)用率不夠，所謂的新短程治療方案有可能會(huì)加劇XDR-TB的進(jìn)化，進(jìn)而通過傳播促進(jìn)了原發(fā)性耐藥結(jié)核病患者的增多，最終導(dǎo)致我國(guó)MDR-TB患者的發(fā)病率和患病率居高不下。當(dāng)前的最佳策略還是立足中國(guó)的耐藥基線與中國(guó)國(guó)情，腳踏實(shí)地做好耐藥結(jié)核病患者臨床分離株的培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，在條件允許的情況下普及快速檢測(cè)技術(shù)，在基于藥敏試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果的診斷基礎(chǔ)上，探索適合中國(guó)藥物可及性和患者可支付水平的短程化療方案。根據(jù)目前我國(guó)復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院?jiǎn)?dòng)的國(guó)內(nèi)多中心并在國(guó)際注冊(cè)(NCT02120638)研究的12個(gè)月短程化療方案的初步結(jié)果來看，將來基于對(duì)MDR-TB患者重點(diǎn)治療藥物(氟喹諾酮類與吡嗪酰胺)的快速檢測(cè)結(jié)果基礎(chǔ)上，采用9～12個(gè)月的短程化療方案有望將療效提高到85%以上。

總之，近10年來，分子診斷技術(shù)取得了重大突破，多項(xiàng)快速分子診斷技術(shù)開始用于臨床[25]。隨后頒布的WHO《2011年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[8]、WHO《2016年耐藥結(jié)核病治療指南》[9]中無不鼓勵(lì)更廣泛地使用分子技術(shù)進(jìn)行快速藥敏試驗(yàn)檢測(cè)，通過這些檢測(cè)技術(shù)明確是否診斷為耐藥結(jié)核病，并對(duì)利福平等抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核病患者提供適當(dāng)?shù)闹委煛?015年WHO提出并批準(zhǔn)了新的全球終止結(jié)核病策略(end TB strategy)[2]，計(jì)劃至2035年在全球終止結(jié)核病，在精準(zhǔn)診斷、有效藥物針對(duì)性治療的基礎(chǔ)上，WHO提出的終止結(jié)核病的目標(biāo)才有可能一步步地得到落實(shí)?？偠灾?，中國(guó)MDR-TB的防治，必須積極采用 “結(jié)硬寨，打呆仗”的策略，而在戰(zhàn)術(shù)上必須充分依靠傳統(tǒng)和新的藥敏試驗(yàn)檢測(cè)技術(shù)，推進(jìn)MDR-TB疫情的控制。

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