胥大偉

“仿制藥通過質(zhì)量療效一致性評價(jià)，優(yōu)先納入基本藥物目錄，并且鼓勵醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先采購和使用。”在9月5日舉行的國務(wù)院政策例行吹風(fēng)會上，國家衛(wèi)生健康委副主任曾益新說。

9月3日，江蘇省政府辦公廳公布了《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的實(shí)施意見》，出臺15條措施促進(jìn)仿制藥研發(fā)，并將其納入醫(yī)保支付范圍。

近兩年，中國政府對仿制藥的支持提速。今年4月，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見》，提出對于通過一致性評價(jià)的仿制藥，賦予公立醫(yī)院集中采購平權(quán)、醫(yī)生處方平權(quán)和醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)平權(quán)。

此后，陜西、黑龍江、廣西等地出臺了對仿制藥的相關(guān)鼓勵政策。此次，江蘇也加入了這個行列。

“不能單獨(dú)看待此事?！眹宜幬镎吲c醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心研究員蔣蓉說，上述政策的出臺，是2015年以來醫(yī)藥改革的一個環(huán)節(jié)，是前端改革的后續(xù)政策配套。

隨著相關(guān)鼓勵政策的落地，國產(chǎn)仿制藥所涉及的優(yōu)先采購、臨床優(yōu)先選用及醫(yī)保支付等問題有望得到解決。與此同時，行業(yè)或迎來重大變局。

仿制藥質(zhì)量有待提高

仿制藥是指與被仿制的原研藥具有相同活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品?！胺轮扑幉皇巧秸帯！笔Y蓉說。

2015年8月9日，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》。自此，仿制藥改革的大幕拉開。

長期以來，中國藥品審批速度嚴(yán)重滯后，最高峰時積壓的審批申請高達(dá)2.2萬件。一款仿制藥的上市，需要經(jīng)過3～4年的時間。漫長的審批周期，消耗了企業(yè)的預(yù)期收益，也影響了藥品的可獲得性。

2015年開始的改革，就是為了加快優(yōu)質(zhì)仿制藥的審批速度，提高臨床可獲得性。

改革所涉及的另一方面，是大量閑置的批準(zhǔn)文號。在中國，有超過18.9萬個藥品批準(zhǔn)文號，其中只有不足5萬個批準(zhǔn)文號在生產(chǎn)，其余均處于“休眠”狀態(tài)。

以“地高辛片”為例，國內(nèi)有生產(chǎn)批文的11家藥企中，只有2家企業(yè)在生產(chǎn)?！皩τ谄髽I(yè)來說，批文意味著手握一種資源?！笔Y蓉說。

一位藥企老總曾在接受媒體采訪時表示，很多企業(yè)手里都握著很多批號，有的甚至進(jìn)行批號買賣。

截至2018年2月底，中國醫(yī)藥行業(yè)規(guī)模以上企業(yè)數(shù)量達(dá)到7483家，其中虧損企業(yè)數(shù)量1437家，低水平仿制和惡性低價(jià)競爭現(xiàn)象嚴(yán)重。有些國產(chǎn)仿制藥在療效上與原研藥存在很大差距，行業(yè)盈利能力差，毛利率不到10%，遠(yuǎn)低于國際平均40%～50%的水平。

蔣蓉介紹，中國過去沒有規(guī)定仿制藥必須要對標(biāo)原藥，只要求其符合國家標(biāo)準(zhǔn)，而國家的標(biāo)準(zhǔn)明顯偏低。對于企業(yè)而言，仿制藥達(dá)到國家標(biāo)準(zhǔn)即可上市，如果要追求更高的標(biāo)準(zhǔn)，就意味著更高的成本投入，而高投入并不意味著市場的高回報(bào)。

以阿奇霉素片為例，美國規(guī)定其五類雜質(zhì)的總限量不能超過千分之一，但中國只規(guī)定了一個總的雜質(zhì)限量。

今年7月5日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布公告，宣布調(diào)查浙江華海制藥生產(chǎn)的纈沙坦原料藥。調(diào)查原由是在該原料藥中發(fā)現(xiàn)一種可能致癌的雜質(zhì)：N-亞硝基二甲胺（NDMA）。江蘇藥監(jiān)系統(tǒng)一位官員說，致癌物檢測以前在國內(nèi)做化學(xué)藥研究時不太關(guān)注，因?yàn)椤爸袊臉?biāo)準(zhǔn)里沒有”。

2016年3月5日，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》。一致性評價(jià)，是指對于仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分批分期進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。也就是說，中國仿制藥的質(zhì)量和治療標(biāo)準(zhǔn)，要向國外的原研藥看齊。

2016年5月28日，原國家食藥監(jiān)總局公布了第一批需要進(jìn)行一致性評價(jià)的藥品目錄，共289個品種。

“我們就是在對歷史欠賬進(jìn)行一次補(bǔ)課。”國家藥監(jiān)局藥品評價(jià)中心專家孫忠實(shí)表示，推動一致性評價(jià)的關(guān)鍵，就是提升仿制藥的質(zhì)量，來替代原研藥。

行業(yè)大洗牌

按照原國家食藥監(jiān)總局的要求，上述289種仿制藥必須在2018年年底前完成一致性評價(jià)，否則不予注冊。這涉及1800多家企業(yè)、17740個批準(zhǔn)文號。

截至目前，只有95個藥品通過了一致性評價(jià)，或視同通過一致性評價(jià)。

“江蘇目前‘289品種一致性評價(jià)的通過率在10%左右?！苯K省食藥監(jiān)局藥品注冊管理處處長王宗敏介紹，江蘇約有300家仿制藥生產(chǎn)企業(yè)，擁有10180個化學(xué)藥品批準(zhǔn)文號，本次一致性評價(jià)涉及1100個批文。

“到年底能有100個通過就不錯了?！蓖踝诿粽f。經(jīng)過此輪一致性評價(jià)“洗禮”，江蘇將有大量的批準(zhǔn)文號消失。

“毫無疑問，這就是一次大洗牌。”國家藥監(jiān)局藥品評價(jià)中心專家孫忠實(shí)預(yù)估，全國三分之二的批文將消失，但市場不會因此縮小。中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心的數(shù)據(jù)顯示，到2020年，中國仿制藥市場規(guī)模可望達(dá)到14116億元。

隨著審批提速和一致性評價(jià)的開展，中國仿制藥行業(yè)將經(jīng)歷激烈的生死角逐。根據(jù)要求，同品種藥品通過一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價(jià)的品種。這意味著，若未能及時通過一致性評價(jià)，將無緣進(jìn)入市場。

8月17日，江西省發(fā)布《關(guān)于調(diào)整部分藥品網(wǎng)上采購資格的通知》，針對降壓藥苯磺酸氨氯地平片，此前已有江蘇黃河藥業(yè)與揚(yáng)子江藥業(yè)等3家藥企通過一致性評價(jià)，而康普藥業(yè)、京新藥業(yè)、輔仁藥業(yè)和北京紅林制藥的苯磺酸氨氯地平片，沒有通過一致性評價(jià)，被取消網(wǎng)上采購資格。

企業(yè)從開展到最終完成一致性評價(jià)，需要經(jīng)歷參比試劑遴選和采購、藥學(xué)研究、生物等效性實(shí)驗(yàn)（BE試驗(yàn)）、提出一致性評價(jià)申請等步驟，其中核心步驟為藥學(xué)研究和生物等效性實(shí)驗(yàn)（BE試驗(yàn)）。

泰格醫(yī)藥一位知情人士透露，通常一個品種的一致性評價(jià)成本，在500萬～800萬之間，有的可能更多，主要包括臨床前研究成本和臨床研究成本。

9月10日，恒瑞醫(yī)藥的鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊通過一致性評價(jià)，恒瑞在此項(xiàng)目上的研發(fā)投入為1135萬元。早前，海正藥業(yè)的瑞舒伐他汀鈣片通過仿制藥一致性評價(jià)，其研發(fā)投入也高達(dá)920萬元。

令藥企頭疼的還不僅僅是錢的問題。在一致性評價(jià)過程中，涉及藥企、藥學(xué)機(jī)構(gòu)、BE實(shí)驗(yàn)基地、生物樣品檢測、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)等環(huán)環(huán)相扣的環(huán)節(jié)，而有的環(huán)節(jié)可能會“掉鏈子”。比如，由于一致性評價(jià)試驗(yàn)資源如實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)院的稀缺，常常出現(xiàn)找不到實(shí)驗(yàn)場所的尷尬局面。

江蘇一家藥業(yè)公司的實(shí)驗(yàn)室

在中國，具備BE試驗(yàn)資格的醫(yī)院數(shù)量有限，而這些醫(yī)院的床位大多供不應(yīng)求，因而對承接臨床實(shí)驗(yàn)的積極性不高。對這些醫(yī)院來說，承接臨床實(shí)驗(yàn)掙的也是床位管理費(fèi)。

蔣蓉說，一方面是試驗(yàn)醫(yī)院供不應(yīng)求，另一方面是一致性評價(jià)的受理申請大幅增加。光大證券研報(bào)分析指出，自2018年5月份起，每月一致性評價(jià)新受理品規(guī)的數(shù)量，幾乎是之前的3倍。在這種情況下，BE試驗(yàn)的價(jià)格必然會上漲。

前述泰格醫(yī)藥受訪人士透露，目前BE試驗(yàn)費(fèi)用已漲至三四百萬，其中一半要付給醫(yī)院。而一致性評價(jià)全部流程順利走完，至少需要20個月以上。

江蘇省食藥監(jiān)局藥品注冊處副處長孔祥森認(rèn)為，年底全部完成一致性評價(jià)的可能性不大。一些企業(yè)也持觀望態(tài)度，認(rèn)為一致性評價(jià)的期限可能會延長，但孔祥森說，他們不會放寬時間。

另外，連云港一家中小型藥企的技術(shù)負(fù)責(zé)人說，單個品種的一致性評價(jià)尚可接受，但若讓企業(yè)持續(xù)保持高品質(zhì)生產(chǎn)和管理，很多藥企會撐不住。

采購保證

孔祥森認(rèn)為，在一致性評價(jià)問題上，獎補(bǔ)政策影響有限，調(diào)動企業(yè)積極性的關(guān)鍵，是讓其在市場上獲得回報(bào)。

目前，“同品種藥品通過一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價(jià)的品種”政策，已在江蘇、黑龍江、遼寧、江西、浙江、廣西、甘肅等地落實(shí)。

業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先采購使用通過一致性評價(jià)的仿制藥，實(shí)際上是對此前“一品兩規(guī)”規(guī)定的突破。

2007年5月1日，原國家衛(wèi)生部發(fā)布《處方管理辦法》，第16條規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)購進(jìn)藥品，同一通用名稱的藥品，注射劑型和口服劑型各不得超過2種。

此規(guī)定本是為了治理醫(yī)院藥品過多過濫，遏制商業(yè)賄賂，卻在一些省份的藥品采購中被偷換概念。這些省份將其中的“2種”，認(rèn)定為一種是進(jìn)口原研藥、一種是國產(chǎn)仿制藥。這使得很多投標(biāo)的國產(chǎn)仿制藥，從爭奪兩個席位變成爭奪一個席位，而進(jìn)口原研藥雖然投標(biāo)價(jià)格很高，卻能排除國產(chǎn)仿制藥的低價(jià)競爭，順利中標(biāo)。

浙江省醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會原會長郭泰鴻認(rèn)為，中國的藥品出廠價(jià)，受很多非市場因素的制約，其中有行政力量的影響，也有醫(yī)藥不分形成壟斷地位的“二次議價(jià)”，在這種情況下，大多數(shù)藥品為了不喪失市場份額，千方百計(jì)地低價(jià)中標(biāo)，有的甚至降到成本線以下，讓企業(yè)很難維持簡單再生產(chǎn)，很容易導(dǎo)致斷供、停產(chǎn)。

記者從揚(yáng)州一家醫(yī)院了解到，該院目前維生素B2、阿米替林等藥物暫時缺貨，而法華林、地高辛、去甲腎上腺素等廉價(jià)藥在價(jià)格上調(diào)后，恢復(fù)了正常供貨。

中國社會科學(xué)院公共政策研究中心主任朱恒鵬認(rèn)為，由于處于壟斷地位的公立醫(yī)院偏好使用高價(jià)藥，導(dǎo)致藥企沒有動力去生產(chǎn)低廉的仿制藥。他曾撰文指出，醫(yī)院賣藥的利潤，主要是通過拖欠藥款的形式實(shí)現(xiàn)，而原研藥的高價(jià)格滿足了醫(yī)院做大藥品銷售額、從而做大利息收益的要求。

而國產(chǎn)仿制藥主要依靠高回扣打開醫(yī)院大門。國內(nèi)制藥企業(yè)的平均毛利高達(dá)400%以上，但凈利潤率僅在13%左右，大部分利潤都用在了營銷上。

2018年9月11日，國家藥品帶量采購座談會在上海召開。此次帶量采購，主要針對33個通過一致性評價(jià)的品種。座談會提出：選取4個直轄市和7個重點(diǎn)城市（沈陽、大連、廣州、深圳、廈門、成都、西安）作為試點(diǎn)地區(qū)，以試點(diǎn)地區(qū)所有公立醫(yī)院藥品用量的60%～70%，估算一個采購總量，采購那些中標(biāo)的仿制藥。參與招投標(biāo)的藥品，必須通過或視同通過一致性評價(jià)。

據(jù)資料顯示，為確保帶量采購，相關(guān)部門將對不按規(guī)定采購、使用的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，在醫(yī)?？傤~指標(biāo)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等級評審、醫(yī)保定點(diǎn)資格、醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人目標(biāo)責(zé)任考核等方面予以懲戒。對不按規(guī)定使用藥品的醫(yī)務(wù)人員，按照相應(yīng)條款進(jìn)行處理。

在以往的試點(diǎn)中，上海已經(jīng)出現(xiàn)進(jìn)口原研藥“全軍覆沒”的情況。瑞舒伐他汀鈣片、鹽酸氨溴索片、氟康唑膠囊、格列美脲片等多個知名仿制藥中標(biāo)，而阿斯利康、勃林格、輝瑞、賽諾菲、拜耳等外國原研藥則未中標(biāo)。上海也因此成為帶量采購的標(biāo)桿。

有業(yè)內(nèi)人士表示，試點(diǎn)11個城市的藥品市場，占全國的20%～30%，這意味著，中標(biāo)企業(yè)將直接獲得全國12%～21%的市場。

對于大型藥企來說，帶量采購意味著銷售模式或迎來巨變，由之前的高毛利+高銷售費(fèi)用的模式，轉(zhuǎn)向低毛利+低銷售費(fèi)用模式，企業(yè)不需要再組建龐大的銷售團(tuán)隊(duì)。而對于中小企業(yè)來說，則是生存還是死亡的問題。

“這將倒逼企業(yè)進(jìn)行一致性評價(jià)?！笔Y蓉說。