曲秀娟 劉云鵬

隨著抗腫瘤藥物的不斷進(jìn)展，療效表現(xiàn)方式的差異，抗腫瘤治療的療效評價(jià)也歷經(jīng)幾多變遷。從最初評價(jià)化療藥物療效的WHO和RECIST標(biāo)準(zhǔn)，到抗血管治療的CHOI標(biāo)準(zhǔn)和CT形態(tài)學(xué)等，以及最新的免疫治療的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，每一種評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)都是在新療法對現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的挑戰(zhàn)中被提出并完善。

一、化療療效評價(jià)

最早的藥物抗腫瘤治療是化療，主要是通過抗腫瘤增殖和誘導(dǎo)凋亡發(fā)揮作用。在臨床實(shí)踐中主要表現(xiàn)為腫瘤的擴(kuò)大和縮小。相應(yīng)的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也主要是評估腫瘤大小的變化，如世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）標(biāo)準(zhǔn)和RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）標(biāo)準(zhǔn)［1］。

（一）WHO標(biāo)準(zhǔn)

1979年WHO確定了實(shí)體瘤雙徑測量的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，一定程度上解決了臨床上對化療療效評價(jià)的要求。但是，隨著臨床實(shí)踐的不斷挑戰(zhàn)，發(fā)現(xiàn)了諸多WHO療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不足之處：（1）WHO把可評價(jià)和可測量病灶混為一體；（2）未明確規(guī)定最小病灶的大小及病灶數(shù)量；（3）PD（progression disease）定義在涉及單個(gè)病灶還是全部腫瘤不明確；（4）CT（computed tomography）和MRI（magnetic resonance imaging）等影像學(xué)方法己被廣泛應(yīng)用。這些不足促使我們探討新的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，而RECIST（response evaluation criteria in solid tumors）標(biāo)準(zhǔn)就是在這樣的背景下誕生。

（二）RECIST標(biāo)準(zhǔn)

RECIST標(biāo)準(zhǔn)是在WHO療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了必要的修改和補(bǔ)充，采用簡易精確的單徑測量代替?zhèn)鹘y(tǒng)的雙徑測量方法，保留了WHO標(biāo)準(zhǔn)中的CR（complete response）、PR（partial response）、SD（stable disease）、PD（progression disease）。RECIST療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)首次在1999年美國的ASCO（American Society of Clinical Oncology）會議上被介紹，并于同年的JNCI（Journal of the National Cancer Institute）雜志上正式發(fā)表。

RECIST療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與WHO標(biāo)準(zhǔn)的最大區(qū)別在于：（1）WHO是兩最大垂直徑乘積變化，而RECIST是最大徑總和變化；（2）WHO的PR是縮小50%，維持4周，而RECIST是縮小30%，維持4周；（3）WHO的PD是增加25%病灶，而RECIST是增加20%。

RECIST標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)點(diǎn)在于更科學(xué)的理論基礎(chǔ)，簡化測量步驟，減少誤差，重復(fù)效果更好。RECIST 1.1發(fā)表于2009年歐洲癌癥雜志。

但是，WHO和RESIST還存在共同不足之處：以影像學(xué)作為療效評價(jià)的唯一標(biāo)準(zhǔn)，以局部的療效來判定疾病的整體治療效果；僅以瘤體持續(xù)縮小4周以上來評價(jià)，反映的是近期療效；以單一的客觀標(biāo)準(zhǔn)來反映復(fù)雜的人體病變，忽視了人的主觀感受以及生存時(shí)間。

目前也開始了關(guān)于功能影像學(xué)對化療療效的探討。最新文獻(xiàn)顯示，PET-CT（positron emission tomography-computed tomography），SUV（standardized uptake value）下降更為重要的是，隨著靶向治療時(shí)代的到來，尤其是抗血管治療的廣泛應(yīng)用以及免疫治療時(shí)代的到來，RECIST標(biāo)準(zhǔn)給臨床實(shí)踐帶來了很多困惑。

二、抗血管新生治療療效評價(jià)

隨著抗血管新生藥物在臨床應(yīng)用的增加，我們越來越多地觀察到，一部分患者的腫瘤體積雖然增大到RECIST標(biāo)準(zhǔn)的PD范疇，但是腫瘤內(nèi)部顯著液化，且繼續(xù)應(yīng)用原方案治療有效。另外，也會出現(xiàn)病灶雖然體積沒有明顯縮小，但是內(nèi)部出現(xiàn)空洞，實(shí)際的實(shí)質(zhì)成分的直徑已經(jīng)顯著縮小的現(xiàn)象。2008年JCO發(fā)表的對AVF2107的亞組分析顯示：即便是SD或PD患者，繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗加原方案治療仍可獲得生存獲益，強(qiáng)烈提示RECIST標(biāo)準(zhǔn)不能準(zhǔn)確的評價(jià)抗血管治療的療效。究其機(jī)制，主要是因?yàn)榛熗w現(xiàn)為抗細(xì)胞增殖，腫瘤直徑縮小，而抗血管治療則不僅表現(xiàn)為直徑的變化，密度也會有改變。因此，化療時(shí)腫瘤退縮表現(xiàn)為數(shù)目減少、大小變小，而抗血管治療腫瘤退縮時(shí)數(shù)目或直徑可能有變化也可能沒有變化，但是密度卻可能發(fā)生明顯改變。這時(shí)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，往往就不再適用了。

目前可用于抗血管治療療效評價(jià)的技術(shù)手段包括微血管密度測定、CT雙能量增強(qiáng)、CT灌注和MR灌注、超聲檢查和PET成像等?？捎糜诳寡苤委煹脑u價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要包括CHOI、MASS、mRECIST（modified response evaluation criteria in solid tumors）和CT形態(tài)學(xué)等。

（一）CHOI標(biāo)準(zhǔn)

2004年，Choi發(fā)現(xiàn)在GIST中以FDG-PET為標(biāo)準(zhǔn)，與腫瘤直徑相比，腫瘤密度能更有效地評估伊馬替尼的療效。而CHOI標(biāo)準(zhǔn)就是利用CT同時(shí)評價(jià)大小和Hu值（腫瘤密度）的變化。研究結(jié)果顯示，伊馬替尼治療GIST（gastrointestinal stromal tumors）后，利用RECIST標(biāo)準(zhǔn)判定的SD和PR的患者的臨床獲益相似，RECIST標(biāo)準(zhǔn)與OS不具有很好的相關(guān)性，提示該方法不能很好的評價(jià)這類靶向治療。但是，CHOI標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)與OS卻有良好相關(guān)性。這個(gè)研究提示，腫瘤密度的變化和大小的變化對療效評價(jià)同等重要。

（二）mRECIST標(biāo)準(zhǔn)

AASLD-JNCI指南推薦的mRECIST標(biāo)準(zhǔn)則是考慮到腫瘤密度的變化和大小的變化之后，對RECIST標(biāo)準(zhǔn)的更新，更加注重評價(jià)有活性的腫瘤部分的大小，標(biāo)準(zhǔn)如下：CR，所有靶病灶的任何腫瘤內(nèi)動脈增強(qiáng)消失；PR，以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量（動脈期增強(qiáng)）直徑總和至少減少30%；SD，任何既不符合PR也不符合PD的情況；PD，治療開始時(shí)以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量（動脈期增強(qiáng)）直徑總和至少增加30%。

（三）CT形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

CT形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)顧名思義，兼顧了腫瘤的密度和強(qiáng)化，將CT結(jié)果分為3級：（1）轉(zhuǎn)移灶整體密度均質(zhì)，低密度，邊界薄，清晰，邊緣強(qiáng)化如果初始存在，完全消失；（2）轉(zhuǎn)移灶整體混合密度，邊界可變，邊緣強(qiáng)化如果初始存在，部分消失；（3）轉(zhuǎn)移灶整體密度不均，邊界厚，不清，邊緣強(qiáng)化可有。并據(jù)此，將療效定位三種：（1）最佳緩解，組3或組2轉(zhuǎn)為組1；（2）部分緩解，組3轉(zhuǎn)為組2；（3）無緩解，組別無變化或增加。

2009年發(fā)表在JAMA的論文，在貝伐單抗治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移時(shí)，分別使用CT形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和RECIST評估緩解，并分析其同病理緩解和患者生存的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示CT形態(tài)學(xué)分級同OS顯著相關(guān)，而RECIST標(biāo)準(zhǔn)與OS無顯著相關(guān)性。對病理少量緩解，CT形態(tài)學(xué)部分有效或無效比RECIST疾病穩(wěn)定或進(jìn)展（SD or PD）有更好的預(yù)測特異性。這項(xiàng)研究直面現(xiàn)有的RECIST標(biāo)準(zhǔn)在抗血管新生治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時(shí)的不足，并顯示出不僅大小，強(qiáng)化的方式、密度等對療效評價(jià)也非常重要。

除CT形態(tài)學(xué)外，近年來還有一系列的功能影像學(xué)的方法出現(xiàn)，如CT灌注成像（CTP）。已有數(shù)據(jù)證實(shí)，CTP對抗腫瘤血管靶向藥物（如貝伐珠單抗）尤為重要。另外還有DCE-MRI（動態(tài)增強(qiáng)磁共振），多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)DCE-MRI參數(shù)的改變與索拉非尼、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等的療效顯著相關(guān)。盡管，已經(jīng)有很多評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)顯示除了超越RECIST標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢，但是，究竟哪種標(biāo)準(zhǔn)是抗血管治療的臨床最適標(biāo)準(zhǔn)，還有待進(jìn)一步探索。

三、免疫治療療效評價(jià)

近年來，免疫治療在抗腫瘤領(lǐng)域地位不斷攀升。在腸癌治療中，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的鑒定，已經(jīng)成為免疫治療的一個(gè)神奇的療效預(yù)測因子。但是，隨之而來的是RECIST標(biāo)準(zhǔn)的再次被挑戰(zhàn)。在臨床實(shí)踐中，我們發(fā)現(xiàn)，接受免疫治療的患者，雖然治療后出現(xiàn)一過性的腫瘤增大、新病灶增加等PD的表現(xiàn)，但是一部分患者卻仍然能從繼續(xù)應(yīng)用免疫治療中獲益，強(qiáng)烈提示現(xiàn)有的RECIST標(biāo)準(zhǔn)對免疫治療療效評價(jià)的不足。而發(fā)表在2016年JCO雜志的論文，更是明確提出RECIST標(biāo)準(zhǔn)顯著低估了免疫治療的療效。

其實(shí)，這些不足的根源在于免疫治療機(jī)制的特殊性。眾所周知，免疫治療發(fā)揮作用主要通過3步：（1）治療后即出現(xiàn)免疫細(xì)胞活化和T細(xì)胞增殖；（2）活化的免疫細(xì)胞介導(dǎo)臨床可測量的抗腫瘤效應(yīng)（常在治療后數(shù)周或數(shù)月產(chǎn)生）；（3）一般在首次治療后數(shù)月才對患者生存期產(chǎn)生影響。

由于這種機(jī)制的存在，在臨床實(shí)踐中，我們可能觀察到兩種現(xiàn)象的發(fā)生：一方面，由于擴(kuò)增的炎性細(xì)胞的浸潤，造成腫瘤體積增大的現(xiàn)象。因此，出現(xiàn)了免疫治療假進(jìn)展的定義。早期假性進(jìn)展：根據(jù)irRC（the immune-related response criteria）標(biāo)準(zhǔn)，在12周內(nèi)首次影像學(xué)評估腫瘤負(fù)荷增大≥25%，再次影像學(xué)評估不能確認(rèn)進(jìn)展的情況為早期假性進(jìn)展。晚期假性進(jìn)展：根據(jù)irRC標(biāo)準(zhǔn)，在12周后任意一次影像學(xué)評估腫瘤負(fù)荷增大≥25%，再次影像學(xué)評估不能確認(rèn)進(jìn)展的情況為晚期假性進(jìn)展。另一方面，則表現(xiàn)為免疫治療療效的延時(shí)性。因此，臨床研究在研究免疫治療療效時(shí)，都會增加一個(gè)指標(biāo)，中位起效時(shí)間。目前的結(jié)果顯示，免疫中位起效時(shí)間大約在2～3個(gè)月左右。

因此，新的、適用于免疫治療的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的確立迫在眉睫。目前，免疫相關(guān)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要包括 irRC和iRECIST等。

免疫治療評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)irRC是在WHO標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)之上，于2009年建立，其最主要變化包括對于新發(fā)病灶的描述：新發(fā)病灶至少5 mm×5 mm；最多10個(gè)內(nèi)臟病灶，每個(gè)器官最多5個(gè)病灶和5個(gè)皮膚病灶可計(jì)入測量。而iRECIST是在基于RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)提出，關(guān)于治療反應(yīng)的定義都被冠以前綴“i”，以與RECIST1.1相區(qū)別，“immune” complete response（iCR），“immune”partial response（iPR），“immune”unconfirmed progressive disease（iUPD），“immune” confirmed progressive disease（iCPD），以及“immune”stable disease（iSD）。與RECIST1.1相比，iRECIST的主要變化表現(xiàn)在iCR，iPR和iSD確定之前，可以是iUPD，而非iCPD。新病灶被認(rèn)定為iUPD，只有當(dāng)下一次評估時(shí)出現(xiàn)另外的新病灶或者已發(fā)現(xiàn)的新病灶增大（新病灶總和增加≥5 mm，或者非靶病灶增加）才并確認(rèn)為iCPD?？偠灾?，iRECIST關(guān)于新病灶的評估非常特別，疾病是否進(jìn)展需要被確認(rèn)。當(dāng)出現(xiàn)新病灶（iUPD）而患者表現(xiàn)為臨床穩(wěn)定時(shí)，應(yīng)該繼續(xù)治療。

雖然，新的標(biāo)準(zhǔn)一定程度上提高了免疫治療療效評價(jià)的準(zhǔn)確性，但是，仍有很多問題有待解決，比如評價(jià)的時(shí)間點(diǎn)，隨訪的間期，評價(jià)的技術(shù)手段以及是否有必要增加動態(tài)組織活檢等。在2015到2016年間，RECIST工作組成立了分會，專門討論如何建立和驗(yàn)證iRECIST標(biāo)準(zhǔn)，并于2016年確定RECIST1.1仍然作為免疫治療臨床研究的主要研究終點(diǎn)，而iRECIST則作為探索性研究終點(diǎn)，個(gè)別情況下可作為共同主要研究終點(diǎn)。

綜上，隨著抗腫瘤治療方法的不斷進(jìn)步，療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也在不斷更新。其原因主要在于每種治療手段的作用機(jī)制不相同，療效表現(xiàn)方式也必然不同?；熤饕菤[瘤，表現(xiàn)在腫瘤體積的變化；抗血管治療主要作用于微環(huán)境，會影響大小或活性，表現(xiàn)在體積和密度的變化；而免疫治療需要先激活免疫系統(tǒng)再抑制腫瘤，表現(xiàn)出來的腫瘤增大，主要源于T細(xì)胞的增多和浸潤，掩蓋了真實(shí)療效。因此，抗腫瘤治療的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也從單純評價(jià)大小、體積變化的WHO和RECIST標(biāo)準(zhǔn)，到增加了密度等指標(biāo)的CHOI和CT形態(tài)學(xué)等，再到打破常規(guī)、考慮到假進(jìn)展等免疫治療特點(diǎn)的免疫治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。總的來說，在現(xiàn)階段，化療的評價(jià)相對規(guī)范，但是抗血管新生和免疫治療的療效評價(jià)尚有一定的不足之處，需要在未來的臨床研究中進(jìn)行深入的探討。

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