周澤宸 陳大方

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是將基因特征、環(huán)境、生活方式等個(gè)體差異納入考慮，制訂個(gè)性化的疾病預(yù)防與疾病治療策略的醫(yī)學(xué)［1］。其核心思想是在正確的時(shí)間為正確的個(gè)體提供最合理的預(yù)防或治療方案，使個(gè)體獲益最大，副作用最小，同時(shí)花費(fèi)最低。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念最早在2011年由美國(guó)國(guó)家科學(xué)研究委員會(huì)發(fā)布的《邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：建立生物醫(yī)學(xué)知識(shí)網(wǎng)絡(luò)和疾病新分類體系》報(bào)告中提出［2］。2015年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（national institutes of health，NIH）正式提出了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念，并宣布啟動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”。該計(jì)劃準(zhǔn)備建立1個(gè)包含一百萬(wàn)名志愿者的前瞻性隊(duì)列，通過(guò)系統(tǒng)收集個(gè)體的基因、生活環(huán)境及生活行為習(xí)慣等數(shù)據(jù)，長(zhǎng)期跟蹤個(gè)體的疾病與健康狀況，為一系列疾病構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，并研究疾病發(fā)生、發(fā)展及治療過(guò)程中的個(gè)體差異［3］。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的技術(shù)基礎(chǔ)包括基因檢測(cè)、生物信息分析、大數(shù)據(jù)技術(shù)等。其中，基因檢測(cè)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心。最早的基因檢測(cè)可追溯到20世紀(jì)初的血型檢測(cè)。1977年，Sanger等利用雙脫氧核苷酸末端終止法和化學(xué)降解法，建立了第一代DNA測(cè)序技術(shù)，又稱Sanger技術(shù)。此后，基因測(cè)序技術(shù)快速發(fā)展。人類基因組計(jì)劃完成以后，高通量測(cè)序技術(shù)逐漸成熟。高通量測(cè)序技術(shù)又被稱為“下一代測(cè)序”（next-generation sequencer，NGS）或第二代測(cè)序。NGS在很大程度上改進(jìn)了Sanger技術(shù)高成本、低通量的缺點(diǎn)，成為了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)誕生的基礎(chǔ)［4］。如今，基因組測(cè)序技術(shù)繼續(xù)向長(zhǎng)讀段、高通量、短時(shí)間、低成本的方向迅猛發(fā)展。

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在疾病預(yù)防與臨床治療方面的應(yīng)用

1.1 疾病預(yù)防

疾病預(yù)防策略分為全人群策略和高危策略。高危策略關(guān)注特定高危人群的疾病發(fā)病率，主要通過(guò)環(huán)境、行為、政策等方面的干預(yù)措施降低高危人群的疾病負(fù)擔(dān)。傳統(tǒng)的高危策略基于年齡、職業(yè)、生活習(xí)慣等因素確定疾病的高危人群。然而，基因的個(gè)體差異導(dǎo)致個(gè)體對(duì)疾病的易感性不同，針對(duì)人群的預(yù)防策略從總?cè)巳航嵌瓤纯梢詭?lái)較大獲益，但從個(gè)體角度看，預(yù)防策略可能只使少數(shù)個(gè)體獲益，而對(duì)大多數(shù)個(gè)體無(wú)效，這也被稱為“預(yù)防悖論”［5］。在基因組學(xué)時(shí)代，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將個(gè)體遺傳易感性與基因-環(huán)境交互作用納入考慮，依據(jù)個(gè)體的基因圖譜制訂疾病預(yù)防策略。理想的精準(zhǔn)預(yù)防是從可避免的危險(xiǎn)因素暴露群體中識(shí)別出具有高遺傳易感性的個(gè)體［6］。

基因檢測(cè)可精確地識(shí)別疾病的高危人群。比如，通過(guò)腫瘤的易感基因檢測(cè)可進(jìn)行預(yù)防性外科干預(yù)，這是降低個(gè)體患癌風(fēng)險(xiǎn)的有效策略。如對(duì)攜帶BRCA 1/2突變的患者實(shí)施雙側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)和卵巢切除術(shù)，因此類突變攜帶者患乳腺癌概率約為87%，患卵巢癌的概率為 40%～60%［7］。

此外，基因檢測(cè)還可識(shí)別預(yù)防干預(yù)措施的最適合人群。例如，所有吸煙者均能從戒煙中獲益，而哪些人能獲益更大？我們可根據(jù)尼古丁代謝速率的個(gè)體差異性制訂個(gè)性化的戒煙干預(yù)措施。1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［8］比較了尼古丁貼片和伐倫克林2種戒煙療法，該研究對(duì)個(gè)體CYP2D6酶的活性水平進(jìn)行了表型分析，發(fā)現(xiàn)高活性水平的個(gè)體對(duì)尼古丁的代謝速率更快，伐倫克林比尼古丁貼片更有效，副作用更小，但在CYP2D6酶低活性水平的個(gè)體中未發(fā)現(xiàn)伐倫克林和尼古丁貼片的差異。

相比臨床，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在疾病個(gè)性化預(yù)防的應(yīng)用相對(duì)有限，當(dāng)前控制環(huán)境污染等面向全人群的傳統(tǒng)預(yù)防策略仍是主體。盡管精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)起步于臨床治療，但在疾病預(yù)防，尤其是一級(jí)預(yù)防方面將有很大的發(fā)展前景。

1.2 疾病的篩查和早期診斷

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在疾病篩查和早期診斷方面的代表性應(yīng)用是惡性腫瘤的液體活檢［9］?；驒z測(cè)技術(shù)的發(fā)展，使對(duì)過(guò)去難以檢測(cè)的外周血液中的腫瘤DNA、RNA等標(biāo)志性分子有了檢測(cè)能力，即液體活檢技術(shù)。液體活檢的代表性方法有循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）檢測(cè)、循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）檢測(cè)和外泌體檢測(cè)。

CTC是存在于外周循環(huán)血液中的腫瘤細(xì)胞，其水平與腫瘤轉(zhuǎn)移以及患者預(yù)后密切相關(guān)。在腫瘤患者的血液中，可以發(fā)現(xiàn)CTC以單個(gè)細(xì)胞或小細(xì)胞團(tuán)存在。CTC檢測(cè)的基本方法是先利用濾膜、細(xì)胞密度離心或免疫法將細(xì)胞富集，然后通過(guò)細(xì)胞免疫化學(xué)染色、實(shí)時(shí)PCR或熒光原位雜交等方法對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分子鑒定［10］。除了計(jì)數(shù)和分子表征，體外培養(yǎng)CTC是一種新的方法，可進(jìn)一步分析CTC的藥物敏感性等特征，從而為臨床治療的有效性提供證據(jù)［11］。

ctDNA檢測(cè)是一種新型的腫瘤篩查和診斷技術(shù)。與傳統(tǒng)的病理學(xué)活檢不同，ctDNA檢測(cè)通過(guò)外周血液進(jìn)行液體活檢，通過(guò)檢測(cè)游離腫瘤DNA的數(shù)量和類型實(shí)現(xiàn)腫瘤的早期篩查和監(jiān)測(cè)。ctDNA廣泛存在于腫瘤患者的外周血液中，早在1948年就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。但由于ctDNA濃度低，半衰期短而難以進(jìn)行富集和檢測(cè)。如今，高通量的測(cè)序技術(shù)和新的PCR擴(kuò)增方法能有效克服這些問(wèn)題，ctDNA有望成為穩(wěn)定的腫瘤標(biāo)志物。目前ctDNA已經(jīng)得到了一定應(yīng)用，例如，在表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的肺癌中識(shí)別t790 M的誘導(dǎo)抗性突變［12］。目前，ctDNA的檢測(cè)仍存在假陽(yáng)性率較高、檢測(cè)結(jié)果一致性低、缺乏標(biāo)準(zhǔn)化方法等問(wèn)題，但考慮到該檢測(cè)方法操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、可重復(fù)，其在腫瘤早期診斷方面仍有巨大的應(yīng)用前景。

外泌體是細(xì)胞分泌或破裂后產(chǎn)生的小泡狀物質(zhì)，存在于外周血液中。腫瘤細(xì)胞的外泌體攜帶大量DNA、mRNA和miRNA等信息。這些信息可反映腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，為腫瘤篩查和早期診斷提供幫助［13］。

1.3 精準(zhǔn)治療

1.3.1 惡性腫瘤 傳統(tǒng)的腫瘤治療方法被視為“一刀切”，其不良后果是許多患者遭受了過(guò)度治療，而另一些患者可能得不到有效的治療。如今，按傳統(tǒng)分類的每一種惡性腫瘤不再被視為單一疾病，而是具有異質(zhì)性的多種疾病。每個(gè)腫瘤都來(lái)自具有不同基因組的患者，并帶有不同表觀遺傳修飾的細(xì)胞。每個(gè)患者都具有獨(dú)特的生殖系突變和體細(xì)胞突變的集合。因此，一種藥物對(duì)不同分子亞型的腫瘤治療效果不同，對(duì)不同基因特征的個(gè)體作用亦不同。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在惡性腫瘤治療中的任務(wù)是通過(guò)對(duì)患者和腫瘤細(xì)胞進(jìn)行深度基因組分析，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行深度轉(zhuǎn)錄組分析，準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)腫瘤和患者對(duì)不同治療方法的反應(yīng)，為患者選擇效果最好、副作用最小、成本最低的治療方法。

對(duì)于腫瘤患者，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)會(huì)先將腫瘤進(jìn)行分子分型。傳統(tǒng)的腫瘤分型依靠病理學(xué)進(jìn)行形態(tài)學(xué)分型，但這種分類往往只反映了腫瘤的部分異質(zhì)性特征。實(shí)際上具有相似形態(tài)的腫瘤會(huì)有不同的治療表現(xiàn)。腫瘤全基因組分子譜分析可以在分子層面將腫瘤分為不同亞型，比傳統(tǒng)腫瘤分類療效和預(yù)后更好。Zhao等［14］通過(guò)構(gòu)建鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后模型鑒定出鼻咽癌的三種亞型：經(jīng)典亞型、免疫原性亞型和間充質(zhì)亞型，并發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)亞型差異表達(dá)的miRNA中miR-142、miR-26a、miR-141 和 let-7i具有良好的預(yù)測(cè)不良預(yù)后的能力，從而將鼻咽癌患者分為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組。

惡性腫瘤精準(zhǔn)治療的核心是分子靶向治療。分子靶向治療以腫瘤相關(guān)分子為靶點(diǎn)，將藥物、抗體等有效成分定位于分子靶點(diǎn)，以達(dá)到治療的目的。例如，非小細(xì)胞肺癌 （non small-cell lung cance，NSCLC）有EGFR、ALK、ROS1、RET 和 BRAF 等多個(gè)分子靶點(diǎn)［15］。對(duì)于胰島素受體家族的受體酪氨酸激酶，有2%的患者發(fā)生C-ROS原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）重排，導(dǎo)致酪氨酸激酶活化。研究顯示克里唑蒂尼對(duì)晚期NSCLC患者具有ROS1重排的活性。在1項(xiàng)I期臨床研究［16］中，發(fā)現(xiàn)用克里唑蒂尼治療ROS1重排的晚期NSCLC患者，客觀緩解率達(dá)72%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為19.2個(gè)月。目前，許多惡性腫瘤靶向藥物療效還不盡如人意，例如肝細(xì)胞癌只有多激酶抑制劑索拉非尼一種全身性分子靶向治療藥物，延長(zhǎng)患者的生存期也只有1年［17］。開(kāi)發(fā)新的分子靶向治療是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的迫切需要。隨著NGS等技術(shù)廣泛應(yīng)用，根據(jù)病理特征和分子分型確定相應(yīng)的靶向藥物，進(jìn)行個(gè)性化治療，是未來(lái)惡性腫瘤分子靶向治療的趨勢(shì)。

近期，相關(guān)研究提出了比分子分型更進(jìn)一步的“功能精準(zhǔn)腫瘤學(xué)”的概念。腫瘤分子分型關(guān)注的是腫瘤基線的、靜態(tài)的基因組結(jié)構(gòu)?！肮δ芫珳?zhǔn)腫瘤學(xué)”的思想是通過(guò)藥物向腫瘤細(xì)胞施加刺激，通過(guò)直接觀察腫瘤細(xì)胞與藥物的反應(yīng)對(duì)腫瘤的反應(yīng)模式進(jìn)行分類，以匹配最佳的治療方法。“功能精準(zhǔn)腫瘤學(xué)”與分子分型最大的不同是它觀察的是高度可操作的功能性信息，更貼近實(shí)際治療情況。這一方法需要解決的問(wèn)題包括如何將藥物施加于腫瘤細(xì)胞以及藥物暴露后如何測(cè)量腫瘤的反應(yīng)。盡管缺乏前瞻性的臨床試驗(yàn)結(jié)果，但這種方法可成為的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展一個(gè)重要的方向［18］。

腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在很大程度上減少了腫瘤的過(guò)度治療。腫瘤由于預(yù)后差、進(jìn)展快，且難以治愈，患者從心理上會(huì)要求嘗試更多療法，對(duì)這種要求醫(yī)師通常不會(huì)拒絕，從而引起過(guò)度治療問(wèn)題的普遍性。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的應(yīng)用可以通過(guò)3個(gè)步驟有效減少腫瘤的過(guò)度治療：⑴增加關(guān)鍵臨床亞組中進(jìn)行較簡(jiǎn)單與較廣泛治療的證據(jù)基礎(chǔ)；⑵創(chuàng)造更精確的臨床算法制定相關(guān)亞組的治療方案；⑶確保臨床醫(yī)師在將該算法應(yīng)用于患者個(gè)體方面達(dá)成共識(shí)［19］。以乳腺癌為例，過(guò)去，乳房腫瘤切除術(shù)后的再次手術(shù)率很高。近幾年，隨著限制過(guò)度治療的證據(jù)基礎(chǔ)越來(lái)越充分，已公布的指南強(qiáng)調(diào)了外科醫(yī)師和腫瘤放療專家就乳房腫瘤切除術(shù)后手術(shù)邊緣管理達(dá)成了“no ink on tumor”的共識(shí)，即切除最少的乳腺組織。隨訪研究發(fā)現(xiàn)，共識(shí)的應(yīng)用與乳房腫瘤切除術(shù)后再手術(shù)率明顯降低相關(guān)［20］。

1.3.2 慢性病 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在惡性腫瘤之外的慢性病治療中同樣廣泛應(yīng)用。對(duì)于高血壓管理，雖然已經(jīng)有許多有效的抗高血壓藥物，但由于耐藥性和缺乏依從性，控制血壓達(dá)到目標(biāo)值的效果在人群中仍不理想。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)通過(guò)考慮特定的遺傳表型，藥代動(dòng)力學(xué)特征以及每位患者獨(dú)特的個(gè)體特征，采用個(gè)性化方法管理疾病。研究發(fā)現(xiàn)，NEDD4L基因多態(tài)性rs4149601（G>A）（其編碼NEDD4蛋白，控制不同鈉轉(zhuǎn)運(yùn)體的細(xì)胞表面表達(dá)，包括ENaC和NKCC2）與上皮鈉通道（epithelial sodium channel，EnaC）表達(dá)降低，鈉潴留和具有較低血漿腎素活性的高血壓有關(guān)［21］。臨床研究發(fā)現(xiàn)攜帶這種突變的患者可以更好地響應(yīng)噻嗪類利尿劑［22］。

一些慢性病始終缺乏有效的治療方法，這可能是傳統(tǒng)的研究思路局限于應(yīng)用1類藥物解決1種疾病。而實(shí)際上，這種疾病很可能是異質(zhì)性的，需根據(jù)表型或患者的基因型劃分為不同亞組，開(kāi)發(fā)個(gè)性化的醫(yī)療手段。例如，保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一種復(fù)雜的臨床綜合征，缺乏有效的治療方法。相關(guān)專家認(rèn)為，未能將特定的HFpEF表型與最合適的臨床試驗(yàn)和治療相匹配，是導(dǎo)致近期失敗的原因之一［23］。通過(guò)新型分析技術(shù)，如機(jī)器學(xué)習(xí)，加上深度表型數(shù)據(jù)，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)，有望確定哪些藥物可用于HFpEF患者的特定亞型。

2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)面臨的挑戰(zhàn)

2.1 基因組測(cè)序技術(shù)的改進(jìn)和擴(kuò)展

在過(guò)去的15年里，基因組測(cè)序方法的發(fā)展取得了非凡的進(jìn)步，尤其是過(guò)去10年中NGS技術(shù)的突破，增加人們對(duì)人類基因組及其與疾病關(guān)系的理解。測(cè)序技術(shù)在不斷改進(jìn)中變得更快速、更便宜、結(jié)果更準(zhǔn)確。在不久的將來(lái)，在醫(yī)院對(duì)全基因組進(jìn)行測(cè)序有望成為常規(guī)。但是，基因組測(cè)序技術(shù)仍有進(jìn)一步突破的空間。例如，由于NGS數(shù)據(jù)質(zhì)量普遍較低，相關(guān)突變體仍需通過(guò)Sanger測(cè)序確認(rèn)［24］。

目前，繼Sanger技術(shù)和NGS之后，第三代測(cè)序儀正在開(kāi)發(fā)。Pacific Biosciences公司使用固化DNA聚合酶對(duì)DNA片段進(jìn)行單分子實(shí)時(shí)（single molecule，real-time，SMRT）測(cè)序，并產(chǎn)生平均長(zhǎng)度超過(guò)10 000 bp的讀段。Nanopore測(cè)序儀（牛津大學(xué)開(kāi)發(fā)的納米孔測(cè)序儀）將單鏈DNA分子穿過(guò)蛋白孔，通過(guò)測(cè)定DNA與孔相互作用產(chǎn)生的電壓變化檢測(cè)單鏈DNA分子序列。但是，這些單分子技術(shù)仍然較昂貴，不適用于測(cè)序大量人類全基因組［25-26］。

此外，除了測(cè)序技術(shù)本身的進(jìn)步，基因測(cè)序的應(yīng)用范圍也有待進(jìn)一步擴(kuò)展。例如，對(duì)于癌癥等難以治愈的高負(fù)擔(dān)疾病，將基因檢測(cè)的重點(diǎn)從疾病診斷和個(gè)性化用藥更多地轉(zhuǎn)向疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

2.2 從基因組測(cè)序到基因組數(shù)據(jù)分析

隨著技術(shù)不斷發(fā)展，以NGS為代表的基因組測(cè)序已成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)較常規(guī)的技術(shù)。但對(duì)基因組數(shù)據(jù)的分析和解讀方法與該技術(shù)仍存在差距。一些基因位點(diǎn)的突變與結(jié)局指標(biāo)存在關(guān)聯(lián)，但不清楚基因突變帶來(lái)的功能影響，無(wú)法確定因果關(guān)系，難以實(shí)現(xiàn)從基礎(chǔ)研究到有意義的臨床信息轉(zhuǎn)化［27］。由于腫瘤組織的異質(zhì)性，會(huì)發(fā)現(xiàn)許多基因與不同腫瘤組織存在關(guān)聯(lián)，而這些基因與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療效果和預(yù)后存在極其復(fù)雜的關(guān)系，如何把不同基因組數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行整合，闡明這些基因與臨床診斷和治療的關(guān)系，是當(dāng)前基因組數(shù)據(jù)分析面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)［28］。如果不能有效地處理海量的基因組數(shù)據(jù)，對(duì)數(shù)據(jù)而言是一種浪費(fèi)。這將降低精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究投入成本轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的收益比例，從而導(dǎo)致人們對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大量投入的質(zhì)疑。因此進(jìn)一步開(kāi)發(fā)解釋基因組數(shù)據(jù)新工具是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。Nuria Lopez-Bigas團(tuán)隊(duì)發(fā)明了一種癌癥基因組解釋器（cancer genome interpreter，CGI）。CGI包含一組目錄和功能預(yù)測(cè)器。目錄由已知的癌基因、已知的控制腫瘤發(fā)生和進(jìn)展基因突變、有關(guān)腫瘤藥物反應(yīng)的生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)庫(kù)和小分子藥物-基因交互作用摘要構(gòu)成，用來(lái)解釋已知的控制腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的分子改變。功能預(yù)測(cè)器基于生物信息學(xué)，用來(lái)預(yù)測(cè)未知的可能控制腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的分子改變，CGI可通過(guò)識(shí)別已知或未知的促癌突變考慮治療的適應(yīng)證和預(yù)后［29］。

2.3 基因特征與社會(huì)環(huán)境因素的平衡

盡管精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念包含了遺傳、環(huán)境、生活習(xí)慣等多方面的個(gè)體差異，但目前其應(yīng)用仍以基因組學(xué)為基礎(chǔ)。有學(xué)者擔(dān)心精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)過(guò)于強(qiáng)調(diào)個(gè)體基因特征的差異，可能降低醫(yī)學(xué)科研人員對(duì)與健康相關(guān)的社會(huì)和環(huán)境決定因素的關(guān)注。從全球健康的角度看，這些社會(huì)環(huán)境因素對(duì)于大多數(shù)人，尤其是發(fā)展中國(guó)家和地區(qū)的人群，仍是需要首先關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。此外，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)往往忽視個(gè)體的文化、偏好和價(jià)值觀等難以量化的個(gè)體特征。因此，我們不應(yīng)對(duì)以基因組學(xué)為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)過(guò)于狂熱，不應(yīng)拋棄基本的公共衛(wèi)生原則和對(duì)社會(huì)環(huán)境因素的關(guān)注［30］。未來(lái)的研究將會(huì)更多地將基因組學(xué)與社會(huì)環(huán)境因素結(jié)合。例如，對(duì)于2型糖尿病，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)除了可指導(dǎo)用藥方式，還可指導(dǎo)生活習(xí)慣。個(gè)體的生物標(biāo)志物特征可以預(yù)測(cè)不良生活方式暴露對(duì)于2型糖尿病的易感性，從而提供個(gè)性化生活方式建議，從而降低2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)或延緩疾病進(jìn)展［31］。

2.4 倫理問(wèn)題

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)作為新型的概念和理念存在眾多需要考慮的倫理問(wèn)題。首先是個(gè)體的隱私權(quán)問(wèn)題，如何保護(hù)個(gè)體基因組信息不被泄露和濫用，需要相關(guān)技術(shù)和制度的完善［32］。其次是患者的知情權(quán)問(wèn)題，如何使患者理解個(gè)體基因差異的臨床意義，了解精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指導(dǎo)治療方法的療效和潛在的風(fēng)險(xiǎn)，讓患者通過(guò)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)獲得有效的信息并做出理性判斷，需加大對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的宣傳和推廣［33］。最后，站在全球視角，有人擔(dān)心精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)會(huì)加劇健康不公平。盡管高通量DNA測(cè)序的成本已下降到普通人可接受的范圍，但這種測(cè)序技術(shù)以及測(cè)序之后的更先進(jìn)的療法仍是低收入群體難以負(fù)擔(dān)的［34］，因此進(jìn)一步降低相關(guān)技術(shù)的成本是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在全球普及的關(guān)鍵。

3 小結(jié)

以基因檢測(cè)和大數(shù)據(jù)分析為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為疾病防治提供了新的模式。得益于精準(zhǔn)醫(yī)療，每個(gè)人都將得到個(gè)性化的醫(yī)療保健服務(wù)，這種個(gè)性化醫(yī)療將貫穿疾病三級(jí)預(yù)防和臨床治療的全過(guò)程。對(duì)于健康人，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可根據(jù)個(gè)體的基因特征，結(jié)合環(huán)境背景，精確識(shí)別某類疾病的高危人群，并為其匹配最適宜的控制疾病危險(xiǎn)因素的方法，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)防。對(duì)于疾病的早期或超早期患者，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可精確識(shí)別患者體內(nèi)微量的特異性生物標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)疾病早發(fā)現(xiàn)和早診斷。對(duì)于已確診的患者，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可識(shí)別一種疾病在分子水平的異質(zhì)性，為不同疾病亞型、不同遺傳背景的患者制訂最有效、副作用最小且最節(jié)約的治療方案。目前，隨著基因組測(cè)序技術(shù)不斷進(jìn)步和基因組大數(shù)據(jù)分析技術(shù)的開(kāi)發(fā)，大量分子醫(yī)學(xué)的研究成果有待轉(zhuǎn)化為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療。

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