李永豐 任 維

（陜西師范大學(xué)現(xiàn)代教學(xué)技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 西安 710062）

神經(jīng)病理性疼痛在一般人群中的發(fā)生率是6%～7%，是一類特殊疼痛，其直接來(lái)源于軀體感覺(jué)系統(tǒng)的損傷或疾病，以自發(fā)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏、與痛覺(jué)超敏為特征[1]，嚴(yán)重地威脅病人的身心健康，并且隨著我國(guó)老齡化的加劇，面臨疼痛的病人會(huì)越來(lái)越多。由于坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷(chronic constriction injury, CCI)可以出現(xiàn)較明顯穩(wěn)定的類似臨床神經(jīng)病理性疼痛的癥狀和體征，因此該模型被廣泛使用。Tal[2]等在CCI大鼠模型中利用電生理技術(shù)發(fā)現(xiàn)了自發(fā)放電起始于神經(jīng)壓迫區(qū)域，Kupers在CCI大鼠模型中初次分析了損傷區(qū)的自發(fā)放電現(xiàn)象[3]。謝益寬等提出軸突損傷區(qū)及胞體膜上大量堆積由胞體合成的Na+, K+, Ca2+等離子通道蛋白和受體物質(zhì)是神經(jīng)元產(chǎn)生自發(fā)電活動(dòng)及神經(jīng)元電活動(dòng)之間產(chǎn)生混線(cross-talk) 現(xiàn)象的基礎(chǔ)[4,5]。正是由此引發(fā)的非正常生理編碼信息的異位傳入誘發(fā)了痛覺(jué)過(guò)敏、痛性感覺(jué)異常、自發(fā)性疼痛及感覺(jué)倒錯(cuò)等異常感覺(jué)。萬(wàn)有等也認(rèn)可這樣的說(shuō)法，提出：多種離子通道在損傷區(qū)及胞體膜大量聚集，造成膜功能重塑，是產(chǎn)生異位放電的主要原因[6]等。經(jīng)過(guò)多年不懈努力人們對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制已有了一定的了解，目前普遍認(rèn)為神經(jīng)損傷后初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元產(chǎn)生自發(fā)放電即異位沖動(dòng)，不僅是早期急性痛的重要原因，并且這些異位放電不斷轟擊脊髓背角等中樞部位，誘發(fā)產(chǎn)生脊髓背角長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP) 等中樞敏化現(xiàn)象[7]，中樞敏化和下行易化系統(tǒng)的激活等中樞機(jī)制在神經(jīng)病理疼痛后期維持中起到重要作用[8]，但是神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)十分復(fù)雜，很多機(jī)制目前只能通過(guò)數(shù)學(xué)模型重構(gòu)給予新的認(rèn)識(shí)，迄今一直是研究的熱點(diǎn)。因此系統(tǒng)地總結(jié)外周神經(jīng)損傷引起的損傷區(qū)異位放電的特點(diǎn)和以往在該領(lǐng)域的研究成果，不僅能夠重新認(rèn)識(shí)損傷區(qū)自發(fā)放電系統(tǒng)內(nèi)在、外在的動(dòng)力學(xué)機(jī)制和生物學(xué)意義，而且有利于神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制的深入研究，也為臨床治療神經(jīng)理性疼痛提供了新的思路。

一、神經(jīng)起步點(diǎn)及其神經(jīng)放電節(jié)律的研究基礎(chǔ)

1.基于起步點(diǎn)的神經(jīng)病理性疼痛模型研究

（1）神經(jīng)瘤動(dòng)物模型(sciatic nerve neuroma, SN)

1974年Wall等建立了神經(jīng)瘤動(dòng)物模型[9,10]，他們結(jié)扎并切斷大鼠的坐骨神經(jīng)形成神經(jīng)瘤并記錄了大量的自發(fā)放電，通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠的行為學(xué)及生理學(xué)觀察，證實(shí)了切斷外周神經(jīng)后，遠(yuǎn)側(cè)神經(jīng)發(fā)生潰變，近端軸突變?yōu)樯窠?jīng)瘤，并產(chǎn)生自發(fā)放電[11]，該模型的損傷太大，痛閾不穩(wěn)定。

（2）部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型(partial sciatic nerve ligation model, PSL)

90年代初Selter等對(duì)大鼠坐骨神經(jīng)的1/2到1/3的神經(jīng)纖維重度結(jié)扎，建立了PSL 模型[12]，起步點(diǎn)自放電也被記錄到[13]。該模型術(shù)后出現(xiàn)痛相關(guān)行為的時(shí)間較早，且損傷程度難于復(fù)制，導(dǎo)致個(gè)體變異性大，試驗(yàn)結(jié)果不夠精確。

（3）脊神經(jīng)選擇結(jié)扎模型(spinal nerve ligation model, SNL)

90年代初，Sun 等[14]通過(guò)用醫(yī)用絲線重度結(jié)扎大鼠L5-6脊神經(jīng)建立了SNL模型，在背根神經(jīng)節(jié)附近損傷部分脊神經(jīng)后，發(fā)現(xiàn)該背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的胞體也會(huì)繼而產(chǎn)生自發(fā)重復(fù)放電，且術(shù)后患側(cè)足表現(xiàn)出長(zhǎng)時(shí)間的痛覺(jué)過(guò)敏等現(xiàn)象。該模型是基于PSL基礎(chǔ)上建立的，具有實(shí)驗(yàn)誤差小、產(chǎn)生疼痛的反應(yīng)差異小的優(yōu)點(diǎn)，但該模型制備時(shí)手術(shù)操作復(fù)雜、損傷程度較難控制且容易感染，不利于大量制備。

（4）慢性壓迫損傷模型(chronic constriction injury, CCI)

1988年Bennett 和謝益寬用鉻制羊腸線適度結(jié)扎坐骨神經(jīng)，從而壓迫神經(jīng)干導(dǎo)致神經(jīng)纖維損傷，建立了坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷模型(CCI)[11]。該模型與臨床神經(jīng)病理性疼痛的特點(diǎn)有很多相似之處，并且表現(xiàn)出神經(jīng)損傷后出現(xiàn)的一系列病理變化。Ling等在CCI模型中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷區(qū)具有自發(fā)放電現(xiàn)象，該放電受到非特異性鉀通道阻斷劑四乙基銨(tetraethylammonium, TEA)誘發(fā)，這種自發(fā)放電從術(shù)后第3天延續(xù)到第15天，該研究認(rèn)為在損傷區(qū)具有鉀離子通道，并提出鉀離子通道與損傷大鼠的痛覺(jué)過(guò)敏，痛覺(jué)異常密切相關(guān)[15]。Xie等發(fā)現(xiàn)術(shù)后時(shí)間與自發(fā)放電出現(xiàn)密切相關(guān)，神經(jīng)損傷后3～5天阻斷其自發(fā)放電，隨后痛覺(jué)異常會(huì)得到緩解[16]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)損傷區(qū)產(chǎn)生有節(jié)律性的自發(fā)放電而且該節(jié)律具有一定的非線性特征[17]，這可能是造成外周神經(jīng)損傷后病理性痛、感覺(jué)功能異常的原因所在。該模型此后被作為實(shí)驗(yàn)性神經(jīng)起步點(diǎn)模型廣泛應(yīng)用于損傷神經(jīng)自發(fā)放電的動(dòng)力學(xué)機(jī)制的研究中。2012年巨文峰等對(duì)CCI模型進(jìn)行了改良，使用大鼠的鼠尾膠原作為結(jié)扎線代替了鉻制羊腸線，排除了特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)，使得實(shí)驗(yàn)獲得更為精確的結(jié)果，有力的推動(dòng)了對(duì)神經(jīng)病理性痛潛在機(jī)制的進(jìn)一步研究。

2.神經(jīng)元放電節(jié)律與神經(jīng)元信息編碼

在信息傳導(dǎo)的過(guò)程中，神經(jīng)元以動(dòng)作電位序列的形式對(duì)來(lái)自外界及機(jī)體內(nèi)部的各種信號(hào)進(jìn)行加工，關(guān)于這些不同信號(hào)的信息如何表達(dá)的問(wèn)題引起了諸多科學(xué)家的思考。最初Adrian提出了脈沖頻率編碼的概念，認(rèn)為各種感覺(jué)刺激是以單位時(shí)間內(nèi)動(dòng)作電位的密度來(lái)編碼的[18]?！坝酶杏X(jué)神經(jīng)放電的脈沖頻率編碼感覺(jué)刺激強(qiáng)度”理論當(dāng)時(shí)獲得了普遍的認(rèn)可[19]。之后Braun[20]等證明了頻率編碼存在一定的缺陷，不同的節(jié)律特征才能更完善地反映神經(jīng)放電所涵蓋的重要信息。證明了相比放電頻率，動(dòng)作電位的節(jié)律和模式的變化有更為確定的關(guān)系{Brown, 1980 #2556; Grigg, 1986 #2557; Yang, 2006 #2558}[21,22]。從脈沖頻率編碼到探究放電節(jié)律的發(fā)展，有助于深入理解損傷區(qū)自發(fā)放電的發(fā)生機(jī)制。

3.神經(jīng)電活動(dòng)研究中的數(shù)學(xué)模型

損傷區(qū)自發(fā)放電的動(dòng)態(tài)變化受細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境、損傷區(qū)代謝活動(dòng)、參與自發(fā)放電活動(dòng)離子的通透性等諸多因素的影響；各影響因素之間的相互作用以非線性的方式相互耦合。形成起步點(diǎn)的因素眾多以及之間相互作用使得神經(jīng)元放電活動(dòng)的發(fā)生規(guī)律具有高度復(fù)雜性[23]，因此僅靠實(shí)驗(yàn)的手段很難充分認(rèn)識(shí)到神經(jīng)元放電的發(fā)生規(guī)律，必須借助數(shù)學(xué)方法進(jìn)行建模和分析。因此非線性動(dòng)力學(xué)被引入生命科學(xué)中并與電生理實(shí)驗(yàn)技術(shù)及計(jì)算機(jī)技術(shù)相結(jié)合，使得可以直觀地判斷神經(jīng)元起步活動(dòng)中膜電位與各種跨膜離子流間關(guān)系，從而更加深入地了解各種跨膜離子流如何影響膜電位的變化并使其產(chǎn)生豐富多樣的電活動(dòng)模式等問(wèn)題。

1952年，Hodgin 與Huxley將電生理實(shí)驗(yàn)與非線性數(shù)學(xué)模型相結(jié)合，建立了針對(duì)影響離子通道變化的動(dòng)力學(xué)模型，提出了H-H方程，闡明了鈉、鉀電子流在槍烏賊巨軸突膜動(dòng)作電位產(chǎn)生中的作用。但該方程僅模擬出了每個(gè)動(dòng)作電位的產(chǎn)生機(jī)理，并不能解釋放電模式豐富復(fù)雜的動(dòng)態(tài)變化?；谏窠?jīng)元通道的真實(shí)情況和其多因素、非線性特點(diǎn)，Chay在上世紀(jì)80年代提出了由快子、慢子系統(tǒng)組成的較完善的神經(jīng)元?jiǎng)恿W(xué)模型-Chay模型。該模型中，快子系統(tǒng)（鈉離子流、鉀離子流）產(chǎn)生動(dòng)作電位，慢子系統(tǒng)（鈣離子、鈣依賴型鉀離子流）通過(guò)調(diào)節(jié)動(dòng)作電位峰的排列模式以及時(shí)間間隔而產(chǎn)生豐富的放電序列?？紤]了真實(shí)的神經(jīng)元通道特性，具有明確的生理意義。另一類模型是1982年Rose 和Hind marsh建立的R-H模型，該模型沒(méi)有考慮細(xì)胞膜上離子通道的空間分布，而是根據(jù)通道的快慢程度將其作為快、慢動(dòng)力學(xué)因子集中于一個(gè)非線性振子中考慮。這種模型更為抽象，但也模擬出了實(shí)驗(yàn)所觀察到的周期節(jié)律和混沌節(jié)律[24]。分析發(fā)現(xiàn)Chay和Hind marsh-Rose 模型的結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，簇放電的最大第一次出現(xiàn)時(shí)ISI隨Ca2+濃度降低而降低，簇到峰放電的轉(zhuǎn)遷過(guò)程中ISI變化相對(duì)緩慢不足是因?yàn)槿笔Я艘粋€(gè)重要生物學(xué)因素：細(xì)胞內(nèi)線粒體的鈣庫(kù)的Ca2+濃度對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的負(fù)反饋調(diào)控，將線粒體鈣庫(kù)的Ca2+濃度引入Chay模型新建四維常微分方程模型，即產(chǎn)生了四時(shí)間尺度模型，進(jìn)一步分析了該負(fù)反饋通過(guò)調(diào)節(jié)Ca2+濃度的變化率進(jìn)而改善仿真結(jié)果的原因[25]。

數(shù)學(xué)模型與電生理的結(jié)合從非線性動(dòng)力學(xué)角度認(rèn)識(shí)神經(jīng)放電的模式規(guī)律，深入認(rèn)識(shí)放電活動(dòng)隨生理參數(shù)的變化在不同節(jié)律模式間的轉(zhuǎn)遷，并進(jìn)一步了解神經(jīng)元如何利用這種轉(zhuǎn)遷形成動(dòng)態(tài)的放電節(jié)律以編碼關(guān)于生理參數(shù)的信息。

二、復(fù)雜的神經(jīng)放電節(jié)律模式

1.神經(jīng)電活動(dòng)的類型

借助非線性動(dòng)力學(xué)可以將損傷神經(jīng)自發(fā)放電的節(jié)律形式分為周期節(jié)律、整數(shù)倍節(jié)律、陣發(fā)周期節(jié)律以及非周期節(jié)律。周期節(jié)律具有峰峰間期(interspike interval, ISI)規(guī)律性重復(fù)取值的特點(diǎn)。根據(jù)該規(guī)律又將周期節(jié)律分為周期1節(jié)律（ISI基本相同且隨時(shí)間變化分布在一條直線上）、周期2節(jié)律（ISI重復(fù)交替取一大一小的值，兩次動(dòng)作電位構(gòu)成一個(gè)周期且ISI值隨時(shí)間變化分布在兩條水平線上）、周期3節(jié)律（ISI重復(fù)交替取一大一小一小的值，三次動(dòng)作電位構(gòu)成一個(gè)周期且ISI值隨時(shí)間變化分布在三條水平線上）、周期4節(jié)律（依次類推）等，即某放電節(jié)律若重復(fù)出現(xiàn)n個(gè)動(dòng)作電位峰，即稱為周期n放電。整數(shù)倍節(jié)律的特點(diǎn)是該放電形式的放電序列中ISI有一個(gè)最小值（基礎(chǔ)值），其他ISI值均為這個(gè)基礎(chǔ)值的整數(shù)倍[26]。

陣發(fā)周期節(jié)律的特點(diǎn)是連續(xù)周期放電和靜息期交替出現(xiàn)。發(fā)放期ISI取值規(guī)律，節(jié)律形式為周期1節(jié)律，休止期表現(xiàn)為數(shù)百毫秒至數(shù)秒的靜息期，時(shí)程變異大，無(wú)明顯的規(guī)律性。非周期節(jié)律的放電形式看起來(lái)雜亂無(wú)章，ISI值無(wú)明顯規(guī)律性，但實(shí)際上具有一定的規(guī)律。根據(jù)其內(nèi)在特性，可以將其分為隨機(jī)和混沌兩種節(jié)律形式。隨機(jī)節(jié)律是在噪聲等隨機(jī)因素的誘發(fā)下，處于分叉點(diǎn)附近的神經(jīng)元系統(tǒng)在分叉點(diǎn)兩側(cè)的兩種運(yùn)動(dòng)態(tài)之間隨機(jī)躍遷產(chǎn)生的，短期不可預(yù)測(cè)。例如，確認(rèn)位于靜息和周期1節(jié)律之間on-off 節(jié)律和整數(shù)倍節(jié)律分別是噪聲在亞臨界和超臨界Hopf分岔附近誘發(fā)的隨機(jī)節(jié)律[27]。而混沌形式的放電節(jié)律雖在表觀上較為混亂，但其局部發(fā)散整體收斂，ISI序列的回歸映射圖具有明顯的確定性結(jié)構(gòu)，例如發(fā)現(xiàn)了與倍周期分岔、陣發(fā)和激變(crisis) 的相關(guān)混沌節(jié)律[28,29]。因此混沌節(jié)律的運(yùn)動(dòng)性質(zhì)具有短期可預(yù)測(cè)而長(zhǎng)期不可預(yù)測(cè)的特點(diǎn)，利于深層次的認(rèn)識(shí)和探究放電節(jié)律的客觀規(guī)律。

2.離子通道對(duì)自發(fā)放電活動(dòng)的影響及節(jié)律間轉(zhuǎn)遷模式

George[30]和Xiao[31]等先后在小鼠模型的損傷區(qū)中發(fā)現(xiàn)并明確了終球樣結(jié)構(gòu)的存在，證明了損傷區(qū)的結(jié)構(gòu)變化與神經(jīng)源性疼痛之間具有密切的關(guān)系。謝益寬認(rèn)為在軸突損傷區(qū)及胞體膜上大量堆積的鈉、鉀、鈣等離子通道蛋白和受體是神經(jīng)元產(chǎn)生自發(fā)電活動(dòng)及神經(jīng)元電活動(dòng)之間產(chǎn)生混線現(xiàn)象的基礎(chǔ)[5]。萬(wàn)有提出損傷區(qū)大量胞體膜及多種離子通道的聚集造成膜功能重塑[6]。因此離子通道激活或關(guān)閉的狀態(tài)可能對(duì)動(dòng)作電位的出現(xiàn)、放電頻率及放電節(jié)律有重要的影響作用。呈現(xiàn)的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)遷的變化證實(shí)了離子通道的組成及分布特性是影響神經(jīng)元異位自發(fā)放電活動(dòng)的重要因素。目前已在探索神經(jīng)損傷區(qū)局部結(jié)構(gòu)的變化與系統(tǒng)化明確某些離子通道的出現(xiàn)及其對(duì)放電節(jié)律產(chǎn)生的影響方面取得較大進(jìn)展。

（1）鈉離子通道

在受損的神經(jīng)纖維上，用鈉通道阻斷劑TTX作用于損傷區(qū)可以完全抑制損傷區(qū)異常動(dòng)作電位的形成[23]，這提示鈉通道阻斷劑可能是疼痛藥物治療的潛在靶點(diǎn)。

（2）鉀離子通道

任維的研究中，將不同濃度的鉀離子通道阻隔劑TEA(2～10 mmol/L)作用于呈周期1節(jié)律放電的神經(jīng)纖維上，觀察到自發(fā)放電節(jié)律出現(xiàn)加周期的變化[23]，即陣發(fā)周期放電轉(zhuǎn)變?yōu)橹芷谝环烹姡M(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)橹芷诙烹?；周期二放電轉(zhuǎn)變?yōu)榛煦绶烹?，并進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)橹芷谌烹?，其放電頻率呈現(xiàn)逐漸增高的趨勢(shì)。段玉斌[32]的實(shí)驗(yàn)中觀察鉀離子濃度對(duì)損傷神經(jīng)自發(fā)放電節(jié)律的變化有重要影響，且不同節(jié)律間可以相互轉(zhuǎn)化。

（3）鈣離子通道

謝益寬等[33]經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高鈣灌流液可以使損傷區(qū)自發(fā)放電頻率升高。李莉[34]的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)鈣離子濃度變化會(huì)對(duì)神經(jīng)纖維的放電節(jié)律產(chǎn)生影響。Ca2+濃度降低引起始于倍周期分岔到混沌，包括簇放電轉(zhuǎn)遷、簇到峰放電的轉(zhuǎn)遷和峰放電轉(zhuǎn)遷3個(gè)過(guò)程[25,35]。

（4）鈣激活鉀離子通道

鈣激活鉀離子通道是受胞內(nèi)游離鈣離子調(diào)控的一種特殊離子通道，該通道按藥理學(xué)性質(zhì)及單通道電導(dǎo)大小的不同可分為：大電導(dǎo)激活鉀離子通道(BKca)、中電導(dǎo)鈣激活鉀離子通道(IKca)和小電導(dǎo)鈣激活鉀離子通道(SKca)[36]。其中BK通道分布于軸突、樹突及突觸末端，控制著神經(jīng)元興奮性并影響神經(jīng)信號(hào)的傳遞；SK通道與動(dòng)作電位后超級(jí)化電位(after-hyperpolarization, AHP)的產(chǎn)生相關(guān)，而AHP是決定神經(jīng)元興奮性的一個(gè)重要因素[37,38]，因此猜測(cè)這兩種亞型通道可能與神經(jīng)源性疼痛的發(fā)生有重要關(guān)系。路美玲[39]的電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示BK通道特異性阻斷劑IBTX與SK特異性阻斷劑Apamin不僅對(duì)損傷神經(jīng)自發(fā)放電的頻率產(chǎn)生影響，而且可以使放電節(jié)律呈現(xiàn)穩(wěn)定的分岔轉(zhuǎn)遷模式，表明這兩種通道均參與了損傷區(qū)自發(fā)放電節(jié)律的調(diào)節(jié)。

上述討論可知，調(diào)節(jié)不同的參數(shù)可以使神經(jīng)纖維的放電節(jié)律表現(xiàn)出不同的節(jié)律轉(zhuǎn)遷模式。但以上實(shí)驗(yàn)均為通過(guò)調(diào)節(jié)單一參數(shù)觀察神經(jīng)纖維放電模式的轉(zhuǎn)遷類型，而結(jié)合動(dòng)力學(xué)仿真發(fā)現(xiàn)，對(duì)自發(fā)放電起影響作用的是多因素，應(yīng)考慮到實(shí)際復(fù)雜的生理?xiàng)l件，從多因素共同作用的角度分析損傷神經(jīng)放電節(jié)律的變化，而不能只從某單一因素的角度進(jìn)行解釋。因此宋紹麗[40]設(shè)計(jì)了以胞外鉀離子濃度變化為條件參數(shù)，鈣離子濃度變化為分岔參數(shù)研究雙參數(shù)調(diào)節(jié)下?lián)p傷神經(jīng)放電節(jié)律的轉(zhuǎn)遷規(guī)律。說(shuō)明生理參數(shù)的不同配置會(huì)引起不同的動(dòng)態(tài)節(jié)律變化。轉(zhuǎn)遷模式出現(xiàn)了由復(fù)雜分岔變?yōu)楹?jiǎn)單分岔的現(xiàn)象，也可使其向較為簡(jiǎn)單的分岔方向改變。

3.復(fù)雜轉(zhuǎn)遷模式中的混沌現(xiàn)象

混沌是神經(jīng)節(jié)律的轉(zhuǎn)遷中常見的分岔方式，具有非周期性、確定性以及初值敏感性，常使得放電序列更加復(fù)雜。迄今為止已觀察到多類自發(fā)混沌放電節(jié)律，轉(zhuǎn)遷存在周期振蕩周期共存和混沌等多種節(jié)律[41,42]，這表明某兩節(jié)律間的轉(zhuǎn)遷形式是多樣的。

目前研究發(fā)現(xiàn)周期1、2之間的混沌節(jié)律形式較為復(fù)雜多樣且其常出現(xiàn)在加周期分岔序列中，在倍周期級(jí)聯(lián)分岔序列中則未觀察到。吳小波等[43]在實(shí)驗(yàn)性神經(jīng)起步點(diǎn)發(fā)現(xiàn)了位于簇周期1和周期2之間的一類混沌節(jié)律。之后朱洲[42]證實(shí)了周期1、2之間的幾種亞型混沌，且這幾種亞型混沌隨機(jī)出現(xiàn)的ISI的長(zhǎng)度依次增加。該混沌包含了穩(wěn)定周期2、周期3及非穩(wěn)定周期然后以切分岔的方式逐漸穩(wěn)定到周期3節(jié)律[44]。周期3簇放電節(jié)律和周期4簇放電節(jié)律間的混沌節(jié)律，與位于周期2、3間簇放電節(jié)律的混沌有類似特性。

以上內(nèi)容得出混沌節(jié)律是序列間的轉(zhuǎn)遷過(guò)程中重要的組成部分，且混沌放電使得自發(fā)放電的規(guī)律更加復(fù)雜多樣。混沌理論解決了電生理現(xiàn)象中存在的多種準(zhǔn)周期（非周期但有一定內(nèi)在規(guī)律）以及振蕩現(xiàn)象等問(wèn)題，因此對(duì)混沌理論的認(rèn)識(shí)和探索有助于深入理解神經(jīng)興奮元的工作機(jī)制，也是損傷神經(jīng)自發(fā)放電研究領(lǐng)域的重要部分。

三、討論與展望

1.坐骨神經(jīng)慢性損傷形成的起步點(diǎn)是研究神經(jīng)元放電動(dòng)力學(xué)良好的生物模型

本文從論述神經(jīng)病理性疼痛模型引入，相比CCI模型制備方法簡(jiǎn)單，是最常用的神經(jīng)病理性疼痛動(dòng)物模型，同時(shí)：①損傷神經(jīng)起步點(diǎn)具備神經(jīng)元電興奮最基本的離子通道，針對(duì)其研究有助于揭示可興奮膜動(dòng)作電位串發(fā)生動(dòng)力學(xué)的基本特征；②神經(jīng)元數(shù)學(xué)模型的仿真與生物實(shí)驗(yàn)的對(duì)照研究表明，損傷神經(jīng)起步點(diǎn)的放電可以很好地再現(xiàn)神經(jīng)元理論模型放電峰峰間期動(dòng)力學(xué)的基本規(guī)律，并且文中論述的理論與實(shí)驗(yàn)相互印證說(shuō)明該模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果有一定的普遍意義和代表性；③可以穩(wěn)定的長(zhǎng)時(shí)間記錄；④易于施加藥物及電場(chǎng)刺激干預(yù)，易于洗脫；⑤起步點(diǎn)之間無(wú)突觸等功能連接,相互影響很小，實(shí)驗(yàn)結(jié)果易于分析、解釋。神經(jīng)元發(fā)放的動(dòng)作電位串不僅包含著頻率信息，也往往表現(xiàn)出排列方式的多種多樣，動(dòng)作電位序列ISI，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為放電頻率攜帶信息，可以用頻率的高低表示信號(hào)的強(qiáng)弱，但后來(lái)的實(shí)驗(yàn)表明頻率編碼無(wú)法快速提取刺激中的信息，而時(shí)間序列編碼則可以提取單個(gè)神經(jīng)元spike在毫秒甚至更小尺度上的信息[44]，但是時(shí)間編碼也有其缺陷，如 Gilles等[45]在研究中首次發(fā)放潛伏編碼時(shí)指出該編碼對(duì)內(nèi)在神經(jīng)元的振蕩太過(guò)敏感，會(huì)影響編碼的可靠性，且神經(jīng)元本身無(wú)法精確地反應(yīng)刺激的開始時(shí)間，所以研究者需要利用神經(jīng)活動(dòng)機(jī)制去判定刺激開始時(shí)間[46]。但相比用放電頻率去判斷刺激強(qiáng)度，放電時(shí)間序列與來(lái)自外界的刺激有更為精確的對(duì)應(yīng)關(guān)系，對(duì)ISI序列的分析更能體現(xiàn)出放電節(jié)律的變化，從而更能判斷出神經(jīng)起步點(diǎn)處參數(shù)的改變對(duì)自發(fā)放電產(chǎn)生的影響，進(jìn)而判斷該離子通道與損傷坐骨神經(jīng)引發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛之間的關(guān)系。

2.神經(jīng)起步點(diǎn)放電特點(diǎn)討論

（1）自發(fā)放電動(dòng)態(tài)地發(fā)生，是一個(gè)具有高度復(fù)雜性的問(wèn)題，這種復(fù)雜性使我們對(duì)自發(fā)放電起步點(diǎn)膜電位進(jìn)行性變化過(guò)程中膜電位與各種跨膜離子流之間的關(guān)系難以直觀地判斷，僅從實(shí)驗(yàn)的手段出發(fā)很難充分地認(rèn)識(shí)神經(jīng)元放電的發(fā)生規(guī)律。因而建立數(shù)學(xué)模型，分析數(shù)學(xué)模型,并在實(shí)驗(yàn)中不斷地檢驗(yàn)?zāi)Ｐ图捌浞治鼋Y(jié)果，是十分必要的。通過(guò)對(duì)相應(yīng)模型的分析和模擬，可以更加深入地理解神經(jīng)元各種跨膜離子流如何共同活動(dòng)使膜電位不斷變化，產(chǎn)生變化多樣的電活動(dòng)模式。研究損傷神經(jīng)起步點(diǎn)放電節(jié)律對(duì)認(rèn)識(shí)神經(jīng)系統(tǒng)中豐富多彩的節(jié)律電活動(dòng)的產(chǎn)生機(jī)制具有重要的價(jià)值。

（2）神經(jīng)起步點(diǎn)的簇放電是常見的一類神經(jīng)放電形式，其基本特征是重復(fù)放電狀態(tài)與靜息狀態(tài)交替出現(xiàn)。本文描述了損傷神經(jīng)起步點(diǎn)處鈉電流和鈣電流，誘發(fā)了幾種不同類型的簇放電，說(shuō)明對(duì)快變過(guò)程和慢變過(guò)程的影響均可導(dǎo)致簇放電的產(chǎn)生。理論模型的相關(guān)研究，使我們能夠克服無(wú)法直接記錄起步點(diǎn)處跨膜離子流的不足，對(duì)損傷神經(jīng)發(fā)放電形成簇放電的內(nèi)在原因形成了較為完整，較為系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)。

（3）神經(jīng)起步點(diǎn)放電ISI加周期分岔神經(jīng)放電的頻率變化與刺激強(qiáng)度的改變并非呈簡(jiǎn)單的線性相關(guān)，由于神經(jīng)電活動(dòng)的非線性，放電的頻率變化與刺激強(qiáng)度的改變具有更復(fù)雜的關(guān)系。從神經(jīng)元數(shù)學(xué)模型仿真結(jié)果還可以看出，放電頻率的變化與刺激參數(shù)的改變并非總是單調(diào)一致，隨著刺激參數(shù)的單向線性變化，放電頻率在增大的過(guò)程中，有時(shí)減小。這一結(jié)果與傳統(tǒng)的頻率編碼觀念不一致，但還有待實(shí)驗(yàn)證實(shí)。隨著非線性動(dòng)力學(xué)在神經(jīng)編碼研究中的應(yīng)用，對(duì)神經(jīng)編碼的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)會(huì)不斷的被修正，新的編碼規(guī)律也必然逐漸被認(rèn)識(shí)。

（4）通過(guò)適宜的藥物和適當(dāng)?shù)碾妶?chǎng)刺激都可以有效地控制損傷神經(jīng)的放電節(jié)律，使損傷神經(jīng)的放電節(jié)律處于周期節(jié)律或混沌節(jié)律。藥物作用改變了起步點(diǎn)可興奮膜的通道的電導(dǎo)或膜內(nèi)外離子濃度差，相當(dāng)于改變了起步點(diǎn)可興奮膜的通道的電導(dǎo)或膜內(nèi)外離子濃度差，相當(dāng)于改變了神經(jīng)起步點(diǎn)這一非線性系統(tǒng)的參數(shù)；進(jìn)一步研究藥物對(duì)放電節(jié)律控制的規(guī)律與機(jī)制可能具有重要的理論與實(shí)用意義。

3.基于起步點(diǎn)疼痛治療的展望

要戰(zhàn)勝外周神經(jīng)病變導(dǎo)致的疼痛，需要闡明損傷外周神經(jīng)自發(fā)放電的本質(zhì)及動(dòng)力學(xué)機(jī)制，但關(guān)于其本質(zhì)和機(jī)制的理解還存在諸多疑問(wèn)：①目前還不完全清楚終球結(jié)構(gòu)的內(nèi)部構(gòu)造；②雖然以往研究表明損傷區(qū)離子通道的種類具有動(dòng)態(tài)變化，但其詳細(xì)的變化機(jī)制以及與疼痛之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系的研究還不清楚；③損傷造成的部分特異性離子通道表達(dá)及分布改變是異常還是起步點(diǎn)本身的構(gòu)成成分不通順，還是自發(fā)放電之后的促成因素等還存在疑問(wèn)；④對(duì)于是否有未知新生離子通道出現(xiàn)參與自發(fā)放電，目前還未知。因此對(duì)于損傷區(qū)局部環(huán)境的認(rèn)識(shí)和放電節(jié)律的研究還有待繼續(xù)深入。

在新藥物的開發(fā)過(guò)程中應(yīng)以外周神經(jīng)病變病理過(guò)程的角度為出發(fā)點(diǎn)。因不同離子通道的阻斷劑對(duì)放電節(jié)律的抑制和激活作用機(jī)制不同，抑制損傷神經(jīng)異常的自發(fā)放電，是否可以同時(shí)使用多種離子通道阻斷劑，使它們以合理的配比同時(shí)作用于損傷區(qū)，從而達(dá)到一個(gè)抑制異常自發(fā)放電的最大效率。另外，一種離子通道通常具有多種通道亞型，而使用非特異性阻斷劑會(huì)同時(shí)將多種亞型阻斷，因此針對(duì)各個(gè)亞型尋找能抑制其自發(fā)放電活動(dòng)的特異性阻斷劑或許能提高對(duì)整體異常放電的抑制效率，這將有助于闡明損傷區(qū)神經(jīng)自發(fā)放電的機(jī)制，提供更有效的疼痛治療和藥物開發(fā)切入點(diǎn)。