李敏玉 蔡晨 劉吳瑕 樓國良

胰腺癌是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，在全世界范圍內(nèi)每年死亡人數(shù)超過200 000例[1]。根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，胰腺癌位列癌癥相關(guān)死亡第4位[2]，2015年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示胰腺癌的5年生存率僅為7.2%[3]。由于胰腺癌早期診斷困難，手術(shù)切除率低，放化療聯(lián)合的多學(xué)科治療是局部晚期及轉(zhuǎn)移性胰腺癌的主要治療手段。近年來各種實(shí)體惡性腫瘤的免疫治療取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。Pembrolizumab(帕母單抗，商品名Keytruda，美國默沙東公司)是第一個(gè)程序性細(xì)胞死亡受體1(PD-1)抗體，已經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、頭頸癌和霍奇金淋巴瘤、膀胱癌，以及有高度帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)變異的成人和兒童晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤。應(yīng)用Keytruda治療出現(xiàn)的3或4級(jí)不良事件包括轉(zhuǎn)氨酶升高、腎功能衰竭、甲狀腺功能減退、疲勞、腹瀉、腹痛、食欲減退、皮疹、皮膚瘙癢等，胸腔積液、肺炎和呼吸衰竭的發(fā)生率在2%～5%[4-6]。大部分嚴(yán)重不良反應(yīng)經(jīng)停藥及激素治療后可好轉(zhuǎn)。長海醫(yī)院2013至2016年診治了1例使用Keytruda治療的胰腺癌患者，出現(xiàn)罕見的乳糜胸腹水，現(xiàn)報(bào)道如下。

一、病例資料

患者男性，75歲。因皮膚瘙癢、納差進(jìn)行性加重，并尿黃、皮膚鞏膜黃染就診。影像學(xué)檢查提示壺腹部占位伴膽總管、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，實(shí)驗(yàn)室檢查提示重度阻塞性黃疸，考慮壺腹癌，先行膽總管支架植入術(shù)，待膽紅素下降后行保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)。術(shù)后病理檢查為胰腺中分化腺癌，胰周淋巴結(jié)1/3轉(zhuǎn)移，第8組(0/1)、第16組(0/1)淋巴結(jié)未見腫瘤轉(zhuǎn)移。術(shù)后未行輔助化療。1年半后復(fù)查腹部增強(qiáng)CT發(fā)現(xiàn)腸系膜根部結(jié)節(jié)狀軟組織密度影，血清CA19-9 1 731 U/ml，考慮胰腺癌術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遂行腸系膜根部腫塊切除術(shù)+廣泛腸粘連松解術(shù)。術(shù)后病理示腸系膜淋巴結(jié)(3/3)轉(zhuǎn)移性腺癌，并侵犯神經(jīng)。術(shù)后血清CA19-9降至160 U/ml，建議患者服用替吉奧化療，但遭患者拒絕。以后多次復(fù)查CA19-9進(jìn)行性升高，半年后升至6 600 U/ml，但影像學(xué)檢查未見胸腹部腫瘤病灶，遂開始行Keytruda免疫治療(200 mg， 1次/3周，4周期)。應(yīng)用Keytruda治療的第2個(gè)周期全身皮膚開始出現(xiàn)紅斑鱗屑病樣皮疹及膿皰疹，予外用激素類藥物，因皮疹未好轉(zhuǎn)且進(jìn)行性加重而停用Keytruda。

停藥后1月余出現(xiàn)低熱、咳嗽、咳痰及活動(dòng)后胸悶、氣短，胸部CT提示兩側(cè)胸腔積液(左側(cè)為著)，腹部增強(qiáng)MRI檢查未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而此時(shí)CA19-9降至4 567 U/ml，故行左側(cè)胸腔穿刺引流術(shù)，引流液呈乳白色，乳糜試驗(yàn)陽性，胸水脫落細(xì)胞未找到惡性細(xì)胞。給予低脂飲食，加強(qiáng)靜脈營養(yǎng)、抗感染、補(bǔ)充白蛋白、利尿、胸腺肽等對(duì)癥治療1月，左側(cè)乳糜胸水未改善，每日引流量300 ml左右，且右側(cè)胸腔積液量進(jìn)行性增多，又行右側(cè)胸腔穿刺引流，胸水呈淡黃色，乳糜試驗(yàn)陰性。改低脂飲食為禁食，予腸外全營養(yǎng)(PTN)，免疫球蛋白20 g/d、連續(xù)5 d，加強(qiáng)輸注白蛋白、血漿，治療后皮疹好轉(zhuǎn)，但兩側(cè)胸腔積液未明顯減少，左側(cè)仍呈乳糜胸水。免疫球蛋白減量為10 g/d，2次/周，4個(gè)周期。但左側(cè)乳糜胸水及皮疹仍未消退，并出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱等感染癥狀，應(yīng)用碳青霉烯類抗生素并給予小劑量糖皮質(zhì)激素(強(qiáng)的松10 mg/d，持續(xù)3周)治療后皮疹很快消退，但兩側(cè)胸腔積液未明顯好轉(zhuǎn)，并逐漸出現(xiàn)腹腔積液，腹水呈乳白色，乳糜試驗(yàn)陽性，腹水脫落細(xì)胞未找到惡性細(xì)胞。半年期間每隔2～3月復(fù)查胸腹部CT均未見明確腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，胸腹水脫落細(xì)胞始終未找到惡性細(xì)胞，但CA19-9呈進(jìn)行性升高趨勢，至乳糜胸水出現(xiàn)后半年CA19-9升至112 880 U/ml，此時(shí)腹部增強(qiáng)CT見腹膜后軟組織腫塊包繞鄰近血管、小網(wǎng)膜囊及腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)，進(jìn)一步行PE/TCT提示腸系膜多發(fā)高代謝病灶，左鎖骨上、膈上、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝左外葉轉(zhuǎn)移。遂開始尼妥珠單抗靶向治療+吉西他濱化療，2個(gè)周期后因逐漸出現(xiàn)小腸不全梗阻癥狀停止化療及靶向治療，最后因病情進(jìn)行性加重死亡，總生存時(shí)間3年零6個(gè)月。

二、文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以Pembrolizumab、immune-mediated adverse events為檢索詞，檢索Medline、PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫獲取英文文獻(xiàn)25篇，中文文獻(xiàn)1篇。據(jù)上述文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用Keytruda后常見不良反應(yīng)為疲勞、咳嗽、惡心、皮膚瘙癢、皮疹、食欲下降、便秘、關(guān)節(jié)痛、腹瀉[4-7]；免疫介導(dǎo)的肺炎[5,6，8-12]、甲狀腺疾病[5,6,10]、皮炎[13]、自身免疫性心肌炎[14]、肝炎[11,15]、結(jié)腸炎[16]、急性腎衰[17]、全細(xì)胞減少[18]；風(fēng)濕免疫性疾病，如關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、脈管炎、狼瘡性腎炎[19]；非特異性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病[20-22]、多發(fā)性脫髓鞘性病[22-23]、垂體炎[12,24]、葡萄膜炎[25]等，給予大劑量糖皮質(zhì)激素(強(qiáng)的松1～2 mg·kg-1·d-1，2～4周)可以控制這些免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，且不影響療效[5,6，8-14,21,25]，僅有極個(gè)別因?yàn)?～4級(jí)嚴(yán)重反應(yīng)而死亡[5-6，12]。其中有6篇文獻(xiàn)提到胸腔積液[4-6,10-12]，發(fā)生率為2%～3%，未特別描述，未見乳糜樣胸腹腔積液。

乳糜胸腹水屬難治性疾病，非外傷性病因包括惡性腫瘤、結(jié)節(jié)病、胸骨后甲狀腺腫、淀粉樣變性、上腔靜脈阻塞及罕見的淋巴管疾病[26]。在惡性腫瘤中淋巴瘤是主要病因，淋巴瘤的70%是非霍奇金淋巴瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤引起淋巴管阻塞較為少見[27]；免疫治療相關(guān)的1篇關(guān)于卡介苗治療膀胱癌的綜述中提到有些患者出現(xiàn)乳糜胸水，不排除有個(gè)別患者系應(yīng)用卡介苗治療后出現(xiàn)乳糜胸水的可能[28]，具體機(jī)制不明。

討論P(yáng)D-1抗體治療后誘發(fā)的自身免疫性不良反應(yīng)的機(jī)制仍不十分明確。機(jī)體的免疫系統(tǒng)對(duì)變異細(xì)胞具有監(jiān)視及清除能力，抗腫瘤免疫功能低下是腫瘤細(xì)胞繁殖和轉(zhuǎn)移的根本原因[29]。在控制腫瘤細(xì)胞的生長、擴(kuò)散和復(fù)發(fā)過程中T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答起著重要作用。PD-1是一種主要在活化的T細(xì)胞表達(dá)的跨膜蛋白，在B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞以及活化的樹突狀細(xì)胞(DC)也有表達(dá)[30]，而其配體PD-L1和PD-L2發(fā)現(xiàn)在抗原提呈細(xì)胞(APC)以及各種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)[31]。在外周組織中，PD-1與PD-L1結(jié)合后可抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，主要表現(xiàn)在縮短T細(xì)胞與APC的接觸時(shí)間，減少T細(xì)胞的活化[32]；抑制Th細(xì)胞分泌γ干擾素、TNF、IL-2等細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞的增殖分化[33]；減少Bcl-xl等抗凋亡蛋白的表達(dá)，縮短T細(xì)胞存活時(shí)間[34]；減少與效應(yīng)T細(xì)胞功能相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子(如GATA-3、T-bet、Eomes等)的表達(dá)，抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)等效應(yīng)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力[35]。PD-1/PD-L1通路的作用機(jī)制之一是通過抑制P13K-AKT-mTOR等信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的[36]，而P13K-AKT-mTOR信號(hào)通路是一個(gè)經(jīng)典的信號(hào)通路，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。因此PD-1/PD-L1通路阻斷后，被抑制的效應(yīng)T細(xì)胞功能重新恢復(fù)，極有可能引起機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自體組織損傷。在Keytruda上市前的I期臨床試驗(yàn)中，有9%～14%的患者出現(xiàn)了3～4級(jí)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)[37-38]，甚至出現(xiàn)3例致死性肺炎，可能與肺部存在大量表達(dá)PD-L1的APC有關(guān)[38]。

本例患者第二次手術(shù)后出現(xiàn)CA19-9上升開始至發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移長達(dá)1年零4個(gè)月，期間除應(yīng)用Keytruda外未行其他抗腫瘤治療，且應(yīng)用Keytruda后CA19-9有所下降，表明Keytruda在控制腫瘤生長方面起到了一定作用，但因出現(xiàn)全身性皮疹而未堅(jiān)持應(yīng)用。停用Keytruda 后約1個(gè)月患者逐漸出現(xiàn)肺炎、胸腹腔積液、腸炎等并發(fā)癥，并一側(cè)胸腔積液及腹腔積液為乳糜樣胸腹水。因高度懷疑乳糜胸腹水系T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，筆者在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用了強(qiáng)的松和免疫球蛋白治療，但無治療反應(yīng)，且激素應(yīng)用后發(fā)生感染而放棄增加激素劑量的嘗試。乳糜胸腹水的產(chǎn)生也有可能是腫瘤引起的，但在多次胸腹水脫落細(xì)胞學(xué)檢查及影像學(xué)檢查均無腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的依據(jù)，而乳糜胸腹水是與全身性皮疹先后出現(xiàn)，也是乳糜積液，筆者有理由認(rèn)為該患者的乳糜胸腹水同皮疹一樣系Keytruda治療后誘發(fā)的免疫反應(yīng)所致，因此在選擇Keytruda治療的時(shí)候仍需慎重。