康凱，海艦，王大鵬*

(1上海市健康促進(jìn)中心研究與監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)部，上海 200040；2同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200065)

血管危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病和高脂血癥等與老年認(rèn)知功能障礙的發(fā)生密切相關(guān)[1]。老年認(rèn)知功能障礙常見于阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)和血管性癡呆(vascular dementia,VaD)等，>65歲的老年人認(rèn)知功能障礙發(fā)病率高達(dá)5%[2]。由血管危險(xiǎn)因素引起的認(rèn)知功能障礙逐年上升，已成為嚴(yán)重危害老年人身心健康的公共衛(wèi)生問題。研究血管危險(xiǎn)因素與老年認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，對(duì)老年認(rèn)知功能障礙的早期診斷和干預(yù)具有重要的意義。本文對(duì)常見的血管危險(xiǎn)因素與老年認(rèn)知功能障礙的關(guān)系及相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 高血壓

高血壓是心腦血管系統(tǒng)最常見的疾病， 可引起腦卒中、高血壓性心臟病、慢性腎功能不全等靶器官損害，是老年心腦血管疾病死亡的主要危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期高血壓可致腦動(dòng)脈粥樣硬化、腦低灌注和神經(jīng)損傷等，從而導(dǎo)致高血壓腦病的發(fā)生，嚴(yán)重影響認(rèn)知功能[3]。高血壓是影響老年認(rèn)知功能障礙發(fā)生的重要血管危險(xiǎn)因素。高血壓患者由輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)為4.71[4]。不僅中年期高血壓可以增加老年期認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，而且老年期血壓水平也與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[5]。

高血壓可引起不同程度、不同類型的大腦損害，包括腦血管和腦實(shí)質(zhì)的損傷，涉及血管性細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等。高血壓可導(dǎo)致腦血流自主調(diào)節(jié)能力下降，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，引起水通道蛋白(aquaporinaquaporin,AQP)過度表達(dá)，導(dǎo)致血腦屏障(blood brain barrier,BBB)通透性增加，造成大腦損傷[6]。過度表達(dá)的AQP1和AQP4還可引起嚴(yán)重的腦水腫，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性和缺血性損傷[7]。長(zhǎng)期高血壓可使小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞變性，導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、環(huán)氧化酶-2等表達(dá)增加，繼發(fā)炎癥反應(yīng)，引起神經(jīng)損傷[8]。另外，收縮壓的增高程度與腦動(dòng)脈粥樣硬化程度密切相關(guān)，腦動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致大腦缺血缺氧，缺氧誘導(dǎo)因子1-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、活性氧表達(dá)水平增加，造成突觸丟失和認(rèn)知功能障礙[9]。研究表明，腦白質(zhì)損傷在AD和VaD中常見且嚴(yán)重。高血壓可引起局部缺血、造成腦白質(zhì)損傷，被認(rèn)為是高血壓導(dǎo)致認(rèn)知功能減退的主要作用機(jī)制[4,10]。另外，高血壓性腦出血造成顯著的腦實(shí)質(zhì)損傷，也是導(dǎo)致認(rèn)知或運(yùn)動(dòng)功能障礙的重要因素。

2 糖尿病

糖尿病和老年癡呆的發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，2型糖尿病作為一種慢性代謝性疾病，隨著疾病的發(fā)展，可導(dǎo)致全身血管系統(tǒng)及多器官損害，包括神經(jīng)損傷和認(rèn)知功能障礙。糖尿病的發(fā)生與認(rèn)知功能障礙正相關(guān)，是最重要的血管危險(xiǎn)因素之一[11]。研究表明，糖尿病是引起AD的一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，60%～70%的糖尿病患者存在不同程度的學(xué)習(xí)與記憶能力下降，表現(xiàn)為簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)分值<24、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估表(Montreal cognitive assessment,MoCA)分值<26和SAGE(self-administered gerocognitive examination,SAGE)分值<14[12]。

糖尿病導(dǎo)致老年認(rèn)知功能障礙的作用機(jī)制復(fù)雜。高血糖引起的大腦萎縮、認(rèn)知功能障礙，均與海馬和杏仁核的萎縮密切相關(guān)[13]。另外，糖尿病引起的缺血性白質(zhì)損傷也是造成認(rèn)知功能障礙的主要因素之一。研究表明，高血糖可直接損害神經(jīng)元功能，導(dǎo)致神經(jīng)元代謝紊亂，影響神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)，如突觸蛋白和腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)表達(dá)減少[14]。糖尿病患者易出現(xiàn)血糖控制不良，長(zhǎng)期反復(fù)高血糖可損害腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起神經(jīng)血管失耦聯(lián)，細(xì)胞間信號(hào)傳遞異常[15]。高血糖還可引起細(xì)胞多種酶類異常，如醛糖還原酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞高滲、細(xì)胞水腫和脫髓鞘等損傷[16]。近期研究表明，高血糖可引起神經(jīng)突觸變性和減少，影響突觸功能，而且降低血糖可明顯改善高血糖引起的認(rèn)知功能障礙[17]。

3 高脂血癥

血脂代謝紊亂是常見的老年慢性疾病，其中血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平異常與老年認(rèn)知功能障礙相關(guān)。VaD患者存在顯著的脂質(zhì)代謝紊亂，TC、TG、LDL-C均明顯高于對(duì)照組，HDL-C水平明顯降低，高脂血癥是老年MCI一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)用他汀類藥物可明顯改善患者的注意力、言語(yǔ)能力和長(zhǎng)時(shí)記憶等功能[18]。

研究表明，長(zhǎng)期高脂飲食可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，血脂升高一方面可導(dǎo)致腦動(dòng)脈粥樣硬化，直接破壞血管壁，導(dǎo)致管腔狹窄或閉塞，引起慢性腦缺血性損傷；另一方面，可通過影響神經(jīng)細(xì)胞能量代謝，促進(jìn)神經(jīng)元變性或凋亡；其還可增加BBB通透性，促進(jìn)微血管因子Ⅷ的表達(dá)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，影響認(rèn)知功能[19]。另外，血脂代謝異?？蓪?dǎo)致成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21(fibroblast growth factor-21,FGF-21)和堿性FGF(basic FGF, bFGF)表達(dá)減少，減弱其修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，損傷血管和神經(jīng)，導(dǎo)致學(xué)習(xí)與記憶能力減退[20]。

4 慢性腦低灌注

慢性腦低灌注(chronic cerebral hypoperfusion,CCH)為長(zhǎng)期腦血流降低所致的血流動(dòng)力學(xué)性腦缺血，也是多種神經(jīng)退行性疾病的基本病理狀態(tài)，常見于顱內(nèi)外血管狹窄或閉塞、腦動(dòng)脈粥樣硬化、AD和VaD等[21]。CCH可誘導(dǎo)血管損傷、BBB功能失調(diào)、神經(jīng)細(xì)胞變性和凋亡等，是導(dǎo)致老年認(rèn)知功能障礙的重要原因[22]。

CCH性認(rèn)知功能障礙被認(rèn)為是老年生命健康的“慢性殺手”，其發(fā)生機(jī)制可能與神經(jīng)血管單元 (neurovascular unit,NVU)損傷、神經(jīng)細(xì)胞自噬及多種細(xì)胞信號(hào)通路異常等有關(guān)。NVU由神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和血管構(gòu)成，這一概念把神經(jīng)與血管、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)視為整體[23]。在CCH情況下，NVU細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)和神經(jīng)血管耦聯(lián)異常，引起血管性損傷(通透性增加、血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝失調(diào)、微血管完整性破壞等)和膠質(zhì)細(xì)胞活化，繼發(fā)炎癥反應(yīng)、BBB功能失調(diào)、神經(jīng)元凋亡等，破壞NVU整體功能，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[24]。研究表明，自噬參與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過程，包括AD、VaD和衰老等[25]。在CCH動(dòng)物模型中，神經(jīng)細(xì)胞自噬水平高低與神經(jīng)損傷和認(rèn)知功能障礙程度正相關(guān)，隨著自噬水平的增加，神經(jīng)損傷加重[26]。相反，在AD中，細(xì)胞自噬水平降低，導(dǎo)致細(xì)胞毒性物質(zhì)蓄積，引起學(xué)習(xí)與記憶能力減退[27]。然而，適度增加自噬可抗衰老，改善認(rèn)知功能，提示自噬在老年認(rèn)知功能障礙中起重要的作用[28]。另外，CCH可抑制磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B細(xì)胞信號(hào)通路，減少BDNF的表達(dá)，激活c-Jun氨基末端激酶及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶等細(xì)胞信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，引起認(rèn)知功能障礙[29]。

5 腦卒中

血管危險(xiǎn)因素可促使腦卒中的發(fā)生。新發(fā)腦卒中患者中老年人的比例高達(dá)70%～80%，且老年腦卒中的致殘率、復(fù)發(fā)率和死亡率均都居于首位[30]。腦卒中引起的認(rèn)知功能障礙主要包括AD和(或)VaD等[31]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，老年腦卒中后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的患者高達(dá)64%[32]。

缺血性腦卒中和出血性腦卒中均與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生密切相關(guān)。研究表明，30%的缺血性腦卒中患者卒中后的學(xué)習(xí)與記憶能力下降，特別是在老年人中，高達(dá)30%的腦卒中患者1年內(nèi)可進(jìn)展為癡呆[33]。缺血性腦卒中引起認(rèn)知功能障礙作用機(jī)制十分復(fù)雜，與急性或慢性腦缺血、腦水腫程度及炎癥反應(yīng)等相關(guān)。出血性腦卒中引起的認(rèn)知功能障礙雖然與出血部位、是否破入腦室等疾病本身特點(diǎn)有關(guān)，但其發(fā)生率并不低，3年內(nèi)癡呆發(fā)病率約為23%[34]。與<65歲腦卒中患者相比，老年腦卒中的恢復(fù)過程更長(zhǎng)。在整個(gè)腦血管事件過程中，除病理作用機(jī)制外，老年人易發(fā)生的精神、心理等問題亦可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

6 展望

血管危險(xiǎn)因素可獨(dú)立或相互作用損害血管和神經(jīng)，影響認(rèn)知功能。血管危險(xiǎn)因素引起的老年認(rèn)知功能障礙發(fā)病隱匿，難以預(yù)防和診斷，特別是在損害程度較輕的MCI階段。因此，研究血管危險(xiǎn)因素與老年認(rèn)知功能障礙的關(guān)系及作用機(jī)制，對(duì)于早期預(yù)防控制及診斷治療老年認(rèn)知功能障礙，具有重要的社會(huì)學(xué)和醫(yī)學(xué)意義。