單紹軍 梁碧儀 盧增杰

(1.廣東藥科大學(xué) 醫(yī)藥化工學(xué)院，廣東 中山 528458；2. 廣東省化妝品工程技術(shù)研究中心，廣東 中山 52845)

葡萄糖酸依諾沙星的合成工藝研究

單紹軍1,2梁碧儀1盧增杰1

(1.廣東藥科大學(xué) 醫(yī)藥化工學(xué)院，廣東 中山 528458；2. 廣東省化妝品工程技術(shù)研究中心，廣東 中山 52845)

以依諾沙星與葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯為原料，合成了葡萄糖酸依諾沙星。確定了合成葡萄糖酸依諾沙星的最佳反應(yīng)條件。結(jié)果表明最佳反應(yīng)條件是：依諾沙星與葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯物質(zhì)的量比為1∶1.2，在90 ℃反應(yīng)1 h，產(chǎn)品收率為86.4%。

葡萄糖酸依諾沙星 依諾沙星 葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯 合成

葡萄糖酸依諾沙星作為新一代的喹諾酮類廣譜抗生素，目前廣泛應(yīng)用于各種細(xì)菌性傳染病， 比如用于治療由敏感菌所引起的感染，呼吸道感染，泌尿感染，皮膚及軟組織感染， 傷寒、骨和關(guān)節(jié)感染，敗血癥等全身感染，而且具有良好的藥物動(dòng)力學(xué)、低毒性、過敏反應(yīng)少等特點(diǎn)[1～3]。

目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)葡萄糖酸依諾沙星的合成方法報(bào)道極少，本文提出以葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯與依諾沙星為原料，首先將葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯溶于水后形成葡萄糖酸溶液，接著與依諾沙星反應(yīng)，通過研究不同的反應(yīng)條件對(duì)葡萄糖酸依諾沙星合成工藝的影響，從而找出合成葡萄糖酸依諾沙星的最佳合成條件，其合成路線如下：

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要藥品和儀器

藥品：葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯(CP)、依諾沙星(CP)、乙醇(AR)等。

儀器：三口燒瓶、回流冷凝管、燒杯等各種玻璃儀器實(shí)驗(yàn)室自有；磁力加熱攪拌器(鞏義DF-101K)；數(shù)顯顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀 X-4等。

1.2 葡萄糖酸依諾沙星的合成

在250 mL三口瓶中加入5.34 g (0.03 mol) 葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯和50 mL的蒸餾水，在室溫下攪拌至葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯完全溶解，接著加入11.52 g (0.036 mol)依諾沙星在90 ℃下反應(yīng)1 h。停止反應(yīng)冷卻后，再在攪拌下加入160 mL無水乙醇，靜置30 min使其析出完全，抽慮得粗品，干燥得葡萄糖酸依諾沙星13.8 g，收率為86.4%，熔點(diǎn)161～165 ℃。

1.3 葡萄糖酸依諾沙星的精制

取上述葡萄糖酸依諾沙星粗品5 g，加入55 g的80%乙醇水溶液，加熱回流使固體溶解，然后冷卻結(jié)晶，干燥得葡萄糖酸依諾沙星白色粉末4.6 g，熔點(diǎn)163～165℃ (文獻(xiàn)[4]值為164～165 ℃)。

2結(jié)果與討論

2.1 物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)率的影響

固定反應(yīng)時(shí)間及溫度等實(shí)驗(yàn)條件，即在90 ℃下反應(yīng)1 h，改變反應(yīng)物依諾沙星與葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯的物質(zhì)的量比，得出物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)率影響的結(jié)果如表1。

表1 依諾沙星與葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)率的影響Table 1 the effect of n( enoxacin)∶n(gluconic acid-δ-lactone) on the yield

從表1可以看出，葡萄糖酸依諾沙星的產(chǎn)率在物質(zhì)的量比1∶1～1.2范圍內(nèi)逐漸增加，超過1∶1.2的物質(zhì)的量比產(chǎn)率反而逐漸下降，說明在相同的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)，增大葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯的用量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的提高并沒有太大的幫助，故用1∶1.2的物質(zhì)的量比進(jìn)行實(shí)驗(yàn)最為合適。

2.2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響

用相同的物質(zhì)的量比、反應(yīng)時(shí)間，以反應(yīng)溫度分別為50、60、70、80及90℃這五個(gè)梯度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得出的結(jié)果如表2。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響Table 2 the effect of reaction temperature on the yield

從表2可以看出，改變反應(yīng)溫度，產(chǎn)率會(huì)隨著溫度的升高而增加，其中在90 ℃下產(chǎn)品的產(chǎn)率可達(dá)到86.4%，說明提高溫度有利于反應(yīng)的進(jìn)行。從可操作性及安全性的角度考慮，過高的溫度較難穩(wěn)定控制，在產(chǎn)率達(dá)到90%以上的前提下選擇實(shí)驗(yàn)溫度為90 ℃最適宜。

2.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

用固定物質(zhì)的量比、及反應(yīng)溫度等，以反應(yīng)時(shí)間分別為30、45、60、75及90min的梯度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響Table 3 the effect of reaction time on the yield

由以上表3可知，在僅改變反應(yīng)時(shí)間的實(shí)驗(yàn)條件下，葡萄糖酸依諾沙星的產(chǎn)率30～45 min的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)一直增加，說明此時(shí)間段反應(yīng)還未結(jié)束；而反應(yīng)時(shí)間超過60 min后，產(chǎn)率基本不發(fā)生改變，實(shí)驗(yàn)表明，葡萄糖酸依諾沙星的反應(yīng)時(shí)間在60 min為宜。

3結(jié) 論

本實(shí)驗(yàn)提出以葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯與依諾沙星為原料，首先將葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯溶于水后形成葡萄糖酸溶液，接著與依諾沙星反應(yīng)，通過研究不同的反應(yīng)條件對(duì)葡萄糖酸依諾沙星反應(yīng)收率的影響，從而找出合成葡萄糖酸依諾沙星的最佳合成條件，該工藝具有產(chǎn)品收率高，無污染等特點(diǎn)，具有較好的應(yīng)用前景。

[1] 李然,王睿.新一代廣譜喹諾酮類抗菌藥物吉米沙星[J].中國(guó)抗生素雜志,2008, 33(8): 450～460.

[2] 李勇, 陳小波. 葡萄糖酸依諾沙星注射液的療效、不良反應(yīng)和配伍禁忌[J]. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志, 2016, 3 (29): 5 912～5 916.

[3] 陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:103～106.

[4] 劉鑫榮, 李淑芳, 潘文清. 注射用葡萄糖酸依諾沙星的研究[J]. 中國(guó)抗生素雜志, 1997, 22 (5): 345～346.

StudyofPreparationProcessofEnoxacinGluconate

Shan Shaojun1,2Liang Biyi1Lu Zengjie1

(1.College of Pharmaceutical and Chemical Engineering,Guangdong Pharmaceutical University,Guangdong Zhongshan 528458; 2. Guangdong Cosmetics Engineering & Technology Research Center, Guangdong Zhongshan 528458)

The enoxacin gluconate was synthesized using enoxacin and glucono-δ-lactone as row meterial. The optimum reaction conditions were determined as follows: the ratio of enoxacin and glucono-δ-lactone was 1∶1.2 and the yield was 86.4% at 90 ℃ after 1 h.

enoxacin gluconate enoxacin glucono-δ-lactone synthesis

10.16597/j.cnki.issn.1002-154x.2017.05.005

2017-03-30

單紹軍(1975-)，男，講師，主要從事精細(xì)化學(xué)品與藥物的教學(xué)與科研工作。E-mail: Shanshaojun @gdpu.edu.cn。