沈祥國 鄒多武 李兆申 徐燦

伴隨社會經(jīng)濟發(fā)展，炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)在我國的發(fā)病率逐年攀升。IBD相關(guān)的胰腺表現(xiàn)目前認(rèn)知較少。1950年Ball等在86例潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)尸檢中發(fā)現(xiàn)53%患者胰腺腺泡擴張，且合并間質(zhì)性胰腺炎。Chapin等在39例克羅恩病(Crohn disease, CD)尸檢中發(fā)現(xiàn)38%患者合并胰腺間質(zhì)纖維化。此后有研究報道，6%～19%的IBD患者合并胰腺外分泌功能不全[1-2]。大樣本統(tǒng)計IBD合并急性胰腺炎(AP)風(fēng)險為健康人群的3.56倍[3]；慢性胰腺炎(CP)患者IBD患病風(fēng)險是健康人群的10倍[4]；約1/3的2型自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancrea-titis, AIP)合并IBD[5]。研究顯示，治療IBD常用的硫唑嘌呤、美沙拉嗪均可誘發(fā)AP[6-7]，而同時使用抗腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)則可能對AP具有保護作用[8]。本研究通過單中心多樣本回顧性分析IBD患者的臨床資料，旨在了解我國IBD人群合并胰腺疾病的狀況。

資料與方法

一、研究對象與方法

回顧性分析上海長海醫(yī)院2009年6月至2017年5月間收治住院的592例IBD患者的臨床資料。IBD納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)均符合2012年廣州《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》，多次住院患者以最終修正診斷為準(zhǔn)。

記錄IBD患者的發(fā)病年齡、性別、藥物治療史、既往史、家族史以及診斷信息。篩選出合并胰腺病變病例，通過面談或電話隨訪獲取患者胰腺疾病的發(fā)病年齡、相關(guān)治療史等信息，分別歸納于UC及CD不同類型胰腺疾病患者中。各類胰腺疾病診斷均符合臨床診療規(guī)范。按照IBD治療期間是否使用抗TNF-α生物制劑分為生物制劑組和非生物制劑組，對比兩組治療期間AP發(fā)生率。

二、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進行分析。計量資料以中位數(shù)表示；計數(shù)資料采用χ2檢驗、連續(xù)校正和Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、IBD合并胰腺病變狀況

592例IBD患者中，CD 310例，其中男性200例，發(fā)病中位年齡30歲(1～83歲)，合并胰腺病變2例，分別為AP合并胰腺囊性病變(pancreatic cystic lesions, PCL)以及PCL各1例；UC 282例，其中男性149例，發(fā)病中位年齡45歲(9～81歲)，合并胰腺病變14例，其中AP、CP和胰腺癌各4例，CP合并胰腺癌和2型AIP各1例。UC合并胰腺病變者顯著高于CD(χ2=8.899，P<0.01)，其中合并CP及胰腺癌發(fā)生率顯著高于CD(P=0.024)。IBD合并胰腺病變的性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義。合并AIP、PCL病例數(shù)較少，未能體現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)差異，但2例PCL均為CD患者，且均合并肛周病變，其中1例PCL有一級親屬胰腺癌家族史。部分合并CP患者初發(fā)癥狀表現(xiàn)為胰腺炎急性發(fā)作，初期診斷為AP，在隨訪過程中修正為CP急性發(fā)作。5例UC并發(fā)CP者中4例UC發(fā)病早于CP，其中3例發(fā)病間隔分別為3個月、6年、10余年，1例間隔時間不詳，1例在CP確診13年后確診為UC。

二、IBD患者抗TNF-α治療與AP發(fā)生的關(guān)系

592例IBD患者中511例有明確的藥物治療信息，其中62例使用抗TNF-α生物制劑，無AP發(fā)生；449例未使用生物制劑患者發(fā)生AP 5例，均為輕癥AP，2例(單用美沙拉嗪、硫唑嘌呤各1例)在用藥后出現(xiàn)腹痛、胰腺炎發(fā)作，且反復(fù)“服藥-停藥”導(dǎo)致癥狀“加重-緩解”，確診為藥物性胰腺炎，其余3例服用美沙拉嗪后1年內(nèi)發(fā)生AP，其中2例未停藥，但AP反復(fù)發(fā)作一段時間后自行緩解，原因不明，1例失訪。服用硫唑嘌呤導(dǎo)致的AP患者合并有胰頭多發(fā)囊性病變，內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(EUS-FNA)確診為胰腺囊腺瘤，給予每周甲氨蝶呤 20 mg皮下注射，隨訪20個月病情無反復(fù)。AP發(fā)病率在UC與CD之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在IBD確診前均無AP發(fā)病史。

討 論

IBD合并AP的原因很多，最常見的誘因是膽石癥和藥物，而飲酒相對少見，這可能與IBD病情限制飲酒有關(guān)[9]。本研究IBD合并AP者均無膽石癥。有研究報道[10]，約11% IBD患者有高淀粉酶血癥，7%患者有高脂肪酶血癥，IBD合并原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)患者的血清淀粉酶顯著升高而脂肪酶無差異。本組592例患者中4例合并PSC，主要表現(xiàn)為肝功能損傷及膽管炎，分別隨訪10個月及3、4、19年，未見發(fā)生AP。

單用抗TNF-α生物制劑發(fā)生AP風(fēng)險顯著低于硫唑嘌呤、美沙拉嗪，若與硫唑嘌呤、美沙拉嗪聯(lián)合應(yīng)用同樣可以顯著降低后兩種藥物誘發(fā)AP的風(fēng)險，其原因可能是TNF-α為重要的致炎因子，抗TNF-α生物制劑可抑制這一炎癥通路。本研究IBD合并AP均發(fā)生在非生物制劑治療組，但生物制劑組與非生物制劑組AP發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能因本研究中生物制劑組樣本量過少所致。

Teich等[7]報道硫唑嘌呤治療IBD誘導(dǎo)的AP發(fā)病率為7.3%，以CD為主，用藥后7～63 d發(fā)病，中位數(shù)為21 d。Heap等[11]報道，硫唑嘌呤治療誘發(fā)AP者與未發(fā)生AP者rs2647087位點存在顯著性差異。本研究未發(fā)現(xiàn)AP早于IBD發(fā)病的病例，但部分IBD患者CP急性發(fā)作早于IBD，因此未經(jīng)藥物治療的AP需要警惕IBD合并CP可能。

文獻(xiàn)報道，CD和UC患者均有胰腺自身抗體(PAB)表達(dá)，且與疾病行為顯著相關(guān)[12]。6%～19%的IBD合并胰腺外分泌功能不全[1-2]，無胰腺病癥狀的IBD患者胰腺存在間質(zhì)纖維化與腺泡萎縮，均提示IBD累及胰腺可表現(xiàn)為CP類似的間質(zhì)纖維化、實質(zhì)萎縮與分泌功能下降。CD合并CP的風(fēng)險更高[4]， PAB在CD中表達(dá)更為普遍[12]。本組IBD合并CP均為UC患者，與文獻(xiàn)報道不一致，原因不明。Ramos等[6]統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，17例IBD合并CP中12例(70.6%)IBD發(fā)病早于CP，本組80%(4/5)IBD發(fā)病早于CP。

韓國的一項全國性研究顯示，女性CD患者合并胰腺癌風(fēng)險顯著增加[13]。瑞典全國性數(shù)據(jù)也提示胰腺癌在CD患者中的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率顯著增加[14]。本組5例IBD合并胰腺癌，其中1例手術(shù)標(biāo)本明確為CP局部癌變，所以，提高IBD合并CP診斷率有助于胰腺癌變監(jiān)測預(yù)防。

本研究1例擬診為UC合并2型AIP的中年女性患者，臨床表現(xiàn)為反復(fù)腹痛，血清IgG4水平正常，PET-CT影像學(xué)提示胰腺彌漫性炎性改變，激素治療2個月后臨床癥狀緩解，影像學(xué)復(fù)查胰腺形態(tài)恢復(fù)正常?；颊呔芙^EUS-FNA病理學(xué)檢查，UC早于AIP發(fā)病。2017年比利時和法國的23個中心共收集91例IBD(CD 33例，UC 58例)合并AIP患者，其中女性47例，1型AIP 2例，2型AIP 89例，72例IBD發(fā)病先于AIP[5]。日本報道[15]，961例UC中5例合并AIP，790例CD中2例合并AIP，均為2型AIP，IgG4均陰性，多數(shù)IBD發(fā)病先于AIP。

本組2例PCL的CD患者均合并肛周病變，尚不清楚PCL與CD之間的關(guān)系，有待進一步探討。

參 考 文 獻(xiàn)

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