朱弘璐，宋彥麗，王天罡，李朝，林杰，武一平

目前，腦血管病已成為我國居民死亡和成人致殘的首位病因。我國腦血管疾病負擔重，防控形勢嚴峻。調查數據表明我國每年有240萬新發(fā)卒中，110萬卒中相關死亡，此外還有1110萬卒中幸存與后遺癥患者。非致殘性腦血管疾?。╪on-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）是卒中最常見的類型，以往認為這類疾病屬于“良性病變”，常常被公眾及醫(yī)生所忽視，但近幾年研究表明NICE有近1/5會因為復發(fā)性缺血性事件而導致終身殘疾。NICE基于“最常見、最易忽視、最易復發(fā)”的特點，已成為每個神經內科醫(yī)生所面臨的最嚴峻考驗。

1 NICE概念

1.1 NICE的類型 大多數專家普遍認為NICE包括3個類型：短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischaemic attack，TIA）、輕型卒中、迅速改善卒中，以前兩者為主要組成部分。早期從臨床癥狀鑒別輕型卒中與TIA十分困難，現在更多專家常視兩者為缺血性腦損傷動態(tài)演變過程的不同階段。

1.2 NICE的定義

1.2.1 TIA的定義 2009年美國卒中協會（American Stroke Association，ASA）在Stroke發(fā)布了TIA的新定義：“腦、脊髓或視網膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暫性神經功能障礙”以影像學結果為依據，取消時間的限制[1]。

1.2.2 輕型卒中的定義 輕型卒中一般指癥狀較輕、僅表現為輕度神經功能缺損的急性缺血性卒中，但至今仍沒有一致的定義。Urs Fischer等[2]在一項回顧性研究中探索輕型卒中的理想定義，最終認為以下兩種定義能比較良好地反映輕型卒中的短、中期轉歸：①基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分每亞項得分都為0～1，但意識評分必須為0；②基線NIHSS評分≤3。其中“②基線NIHSS評分≤3”相對簡潔，更適于用于臨床快速評估。但基線NIHSS評分≤3的患者，可以是評分中一個亞項存在嚴重神經功能缺損，也可以是多個亞項存在輕度神經功能缺損，這兩種情況下的病情嚴重程度可以存在較大的差異，而將①和②結合起來可以相對較好地回避這一局限性。很多專家認為，NHISS評分在評估輕型卒中時自身存在一定的局限性，對輕型卒中患者的病情評估不足，而且對患者急性期治療（特別是溶栓治療）指導意義欠佳。除了用臨床因素定義輕型卒中，不少專家也提出用影像因素來定義。José G Merino等[3]在研究急性腦梗死影像表現后提出波士頓卒中影像評估模型（Boston Acute Stroke Imaging Scale，BASIS）并定義了重型卒中和輕型卒中：如果在計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）或磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）上有顱內外大血管閉塞表現，則為重型卒中；若無大血管閉塞，但非增強計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）上有顯著梗死灶，也歸為重型卒中；其余都為輕型卒中。此評估模型相對于NHISS評分而言不僅適用于前循環(huán)，同樣也適用于后循環(huán)，而且還能反映顱內血管及灌注情況。

以影像模型定義雖然可以較全面評估病情，為臨床醫(yī)生在治療方案決策中提供更多信息，但其可操作性差，因為很多基層醫(yī)院不具備快速完善影像學檢查的條件，且完成影像學評估耗時長，花費高。相對來說NIHSS評分可以簡便、快速評估患者，且不需要過高的醫(yī)療設備要求，在臨床上更值得推廣，至于其在患者早期治療方案方面的欠缺，可以用進一步的NICE風險評估來彌補。

2 NICE的流行病學

2.1 NICE的發(fā)病情況 在我國NICE比例逐年攀升，在通過9.8萬全國代表性抽樣人群和4.7萬腦血管病隊列研究中發(fā)現[4]，中國NICE非常常見，患病人群近2400萬，遠超于致殘性腦血管疾病，占腦血管病總數的半數以上。中國國家卒中登記Ⅱ（China National Stroke Registry Ⅱ，CNSRⅡ）數據顯示，輕型卒中占缺血性卒中的46.4%。另一項關于中國成人TIA流行病學研究數據顯示[5]：我國人口標化TIA患病率高達2.4%，并且其中高達78%為高危不穩(wěn)定狀態(tài)，易復發(fā)或進展為致殘性腦血管病，但這部分患者的知曉率僅3.1%，診斷率僅16.0%，規(guī)范治療率僅4.1%，處于被嚴重忽視的狀態(tài)。

2.2 NICE的不良預后 Joan Valls等[6]對15項研究中的14 889例TIA患者進行薈萃分析發(fā)現，2 d卒中風險為0～1.46%，7 d為0～2.55%，30 d為1.91%～2.85%，90 d為0.62%～4.76%。我國學者對CNSR登記在內的4669例輕型卒中患者短期預后分析發(fā)現，在我國，輕型卒中患者短期預后不良的風險極高，90 d卒中復發(fā)率達9.8%，卒中致殘率達14.5%，死亡率達3.6%[7]。Pierre Amarenco等[8]對21個國家61個地區(qū)的4789例TIA或輕型卒中患者進行隨訪顯示，NICE的第2、7、30、90和365 d的卒中復發(fā)率分別為1.5%、2.1%、2.8%、3.7%和5.1%。June Ferrari等[9]報道在奧地利卒中單元注冊的8291例NICE患者中，高達4.5%的患者即使及時接受正規(guī)治療仍早期臨床惡化。Marie Almkvist Muren等[10]對距起病已有5年的輕型卒中患者進行6 min步行試驗，這些患者步行的距離僅為正常人的63%。也有很多研究顯示NICE患者認知功能呈慢性病程減退，且不顯著恢復[11-13]。Narges Radman等[14]對99例輕型卒中患者進行1年的隨訪顯示，卒中后疲勞發(fā)生率竟高達34%。Mario Altieri等[15]對輕型卒中患者進行了為期30個月的隨訪，發(fā)現41%的患者會出現卒中后抑郁。Manon Fens等[13]研究也證實NICE患者易發(fā)生情感、心理等功能損害。因此，NICE不僅具有高危、不穩(wěn)定且易復發(fā)或進展的風險，還在運動、認知、心理等多方面嚴重影響患者生活質量。

3 NICE的風險評估

3.1 臨床預測因素 目前，以臨床因素為基礎的預測模型很多，如卒中預后評估工具（Stroke Prognosis Instrument，SPI）、Essen卒中風險評分（Essen Stroke Risk Score，ESRS）、Hankey風險評分、LiLAC風險評分、ABCD評分系統等，其中最受認可和應用最廣泛的是ABCD評分系統。Peter M Rothwell等[16]在2005年提出ABCD風險評估量表，使臨床醫(yī)生能快速對TIA患者進行早期風險評估。隨后的研究發(fā)現，糖尿病與TIA患者早期的復發(fā)風險明顯相關，S Claiborne Johnston等[17]在ABCD評分量表的基礎上增加糖尿病因素，即目前ABCD評分系統中使用最廣泛的ABCD2評分量表。S.Claiborne Tsivgoulis等[18]的研究驗證了ABCD2評分的預測價值，ABCD2評分＞3分的TIA患者卒中發(fā)生率是ABCD2評分≤3分的7倍。Rose Galvin等[19]對多家醫(yī)療中心的62 823例TIA患者進行薈萃分析表明，用ABCD2評分對患者進行危險分層，準確地預測了626例發(fā)生復發(fā)卒中患者中的426例。在一項針對中國人群的研究中，對490例TIA或輕型卒中患者平均隨訪40.5個月，經過多變量Cox回歸分析表明，ABCD2評分＞4為復發(fā)卒中的獨立危險因素[20]。Teresa Chu等[21]的研究也在中國人群中驗證了ABCD2評分的預測價值。目前，關于ABCD2評分對NICE長期風險的評估能力仍存爭議，有待進一步研究[8，20，22-23]。áine Merwick等[24]之后又提出ABCD3評分：在ABCD2評分的基礎上，若患者7 d內存在TIA發(fā)作史則加2分。隨后，Takuya Kiyohara等[25]證實ABCD3和ABCD3-Ⅰ對NICE后短期及長期卒中復發(fā)預測均優(yōu)于ABCD2，值得在臨床上進一步推廣。ABCD評分系統具有使用方便、判斷迅速、準確性高、對接診醫(yī)師無神經?？浦R要求等優(yōu)點，是目前應用最廣泛的評分。對高風險患者，應盡快采取一系列預防性措施；而對低風險的患者，并不能完全排除其發(fā)生卒中的可能，仍需提高警惕。除了ABCD評分系統外，上述其他評分系統也均能對NICE的復發(fā)性卒中或綜合預后等風險進行分層[26]。

3.2 影像預測因素 Matthew F Giles等[27]研究表明，CT或DWI上存在腦梗死病灶是預測TIA后卒中風險的獨立因素。Ana Cristina Lindsay等[28]提出頸動脈斑塊也可以幫助NICE的危險分層和治療選擇。Shelagh B Coutts等[29]研究CT/CTA和MRA對NICE的預測價值的結果顯示，CT/CTA和MRA可以預測NICE的復發(fā)和預后。Macr Horton等[30]研究顯示，NICE患者合并CTA或MRI上提示顱內閉塞或狹窄≥50%和顱外頸動脈閉塞或狹窄≥50%的卒中復發(fā)風險較高。Zhang Changqing等[31]在中國人群中也證實了嚴重狹窄或大腦血管閉塞和多發(fā)性急性腦梗死為1年內復發(fā)性缺血性事件的獨立危險因素。同樣在氯吡格雷用于伴有急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效研究（Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Event，CHANCE）的亞組分析研究結果顯示，NICE合并顱內動脈狹窄的患者卒中復發(fā)率高達12.5%，明顯高于無顱內動脈狹窄的患者[32]。隨著越來越多的研究證實影像學因素能夠較好對NICE進行風險評估，不少學者也提出在以臨床因素為基礎的ABCD評分系統上增加影像學因素可以提高預測價值，并且已證實其預測價值[25，27，33]。

3.3 生物標志物預測因素 近年來，不少專家提出血液中某些分子標志物可以用于NICE風險評估。Jiejie Li等[34]在關于糖化白蛋白的研究中發(fā)現，糖化白蛋白可能是一種潛在的生物標志物，可用于預測NICE患者抗血小板治療在預防卒中復發(fā)的效果。在一項對3044例NICE患者基線sCD40L水平和高敏C反應蛋白的研究結果顯示，sCD40L和高敏C反應蛋白水平升高的患者復發(fā)性卒中風險也增加，且sCD40L水平升高可獨立預測輕度卒中和TIA患者的復發(fā)性卒中[35]。NICE急性期內的高脂蛋白相關磷脂酶A2水平也與早期卒中復發(fā)風險增加有關[36]。但目前對生物標志物預測因素研究甚少，仍需大量臨床試驗進一步證實。

4 NICE的治療

4.1 抗血小板治療 快速評估卒中和TIA以預防早期復發(fā)研究（Fast Assessment of Stroke and Transient ischaemic attack to prevent Early Recurrence，FASTER）以NICE人群為研究對象探索了阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療和阿司匹林單藥治療的有效期和安全性，但由于入組患者的招募等問題提前終止，該實驗數據和結果并沒有為NICE早期雙聯抗血小板治療的有效性和安全性提供有力證據[37]。隨后Chamila Geeganage等[38]對12個隨機實驗的3766例急性缺血性卒中或TIA患者進行回顧性薈萃分析發(fā)現，接受雙聯抗血小板治療的患者卒中復發(fā)風險為3.3%，而單抗血小板治療的患者為5.0%。雙聯抗血小板治療顯著降低了卒中復發(fā)風險，但該結論需要進一步的前瞻性試驗證實。CHANCE研究將發(fā)病在24 h內的5170例非心源性NICE患者隨機分為兩組[39]：①聯合應用氯吡格雷（首次300 mg負荷量，繼以75 mg/d）與阿司匹林（75 mg/d）治療21 d，之后單獨應用氯吡格雷（75 mg/d）至90 d；②阿司匹林（75 mg/d）治療90 d，隨訪90 d比較兩組的治療有效性和安全性，結果顯示在雙抗組中，有8.2%的患者發(fā)生卒中，相比之下，單抗組中有11.7%的患者；兩組出血性卒中的發(fā)生率均為0.3%。CHANCE試驗為NICE患者早期接受阿司匹林和氯吡格雷的聯合抗血小板治療可顯著降低90 d內卒中復發(fā)風險，且不會增加出血的風險提供了強有力的證據。隨后，大量的系統薈萃分析也證實CHANCE試驗的結論[39-43]。對CHANCE試驗的入組患者進行1年的預后分析認為，阿司匹林-氯吡格雷聯合抗血小板治療獲益可持續(xù)1年[43]。Zhang Qinghua等[44-45]薈萃分析顯示，在NICE的二級預防中，短期阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗治療相對于單抗療可以降低卒中復發(fā)風險，且不增加出風險?？寡“逯委煙o論在NICE早期治療還是二級預防都有著舉足輕重的作用和地位，及時有效地對患者進行病情評估、風險分級，合理選擇適合患者的抗血小板治療方案，對患者短期和長期預后都有著重要作用。

4.2 溶栓治療 血管再通治療的多數研究把NIHSS評分＜5作為排除標準[46-47]，但越來越多研究表明癥狀輕微的患者也能受益于溶栓治療。國際卒中試驗-3（Third International Stroke Trial，IST-3）回顧性分析顯示，選取發(fā)病3 h內、基線NIHSS評分≤5分的106例患者分為標準溶栓組（55例）和安慰劑組（51例），溶栓組存活和生活自理的比例為84%，顯著高于安慰劑組的65%；溶栓組結局良好率為60%，安慰劑組為51%[48]。Jose G Romano等[49]通過對美國跟著指南走（Get With The Guideline，GWTG）登記的數據庫分析顯示，5910例接受重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療的輕型卒中患者（NIHSS評分≤5分）癥狀性顱內出血發(fā)生率只為1.8%，威脅生命或嚴重的系統性出血的發(fā)生率僅為0.2%，死亡率為1.3%。一項挪威單中心研究也肯定了溶栓治療對NICE患者的療效，并證實了該治療的低風險[50]。NICE癥狀的“輕”并不是指“危害輕、風險小”，相反其中很大一部分患者存在復發(fā)卒中和預后不良的高風險，而早期溶栓治療可降低這部分患者的復發(fā)和預后不良風險。目前針對NICE人群進行溶栓治療的研究并不多，特別是缺乏大規(guī)模的隨機對照試驗，仍需進一步研究。

5 小結

在NICE概念提出之前，TIA和輕型卒中一直被認為是癥狀輕、風險小、預后良好的可逆性疾病。所以，在相當長的一段時間內被醫(yī)生和患者忽視，很大一部分患者沒有接受規(guī)范的治療，甚至不治療，導致患者生活自理能力及生活質量大大降低。NICE患者數量多、風險大、預后差，給個人、家庭和社會帶來巨大負擔。對NICE應該盡早診斷與處理，通過急性期積極有效的干預，減少早期進展、卒中復發(fā)及改善預后。同時，進行全面風險評估，結合患者病情、個人、家庭等特點，制定行之有效的二級預防方案，降低卒中復發(fā)及致殘率，提高患者生活質量。這都要求每個神經內科醫(yī)生對NICE患者做到早診斷、早重視、早評估、早干預。

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