喬寒子，廖文靜，倪小佳，朱慶斌，林浩，羅旭飛，陳耀龍，3，4，蔡業(yè)峰

缺血性卒中是指由于腦組織局部供血障礙引起腦組織缺血、缺氧，從而導(dǎo)致腦組織壞死、軟化的腦血管疾病，占全部卒中的70%～80%[1]。卒中已成為我國(guó)居民的首位死因，并以每年8.7%的速率增長(zhǎng)[2]。目前藥物治療是其中一項(xiàng)主要的防治措施。為進(jìn)一步規(guī)范臨床診治，國(guó)內(nèi)相關(guān)指南對(duì)卒中藥物的具體應(yīng)用提供了推薦意見(jiàn)，然而不同指南之間在證據(jù)的來(lái)源、推薦意見(jiàn)和方法學(xué)質(zhì)量等方面略有差異，在一定程度上影響了臨床醫(yī)生的決策。本研究旨在系統(tǒng)檢索與評(píng)價(jià)近5年來(lái)缺血性卒中藥物防治相關(guān)中國(guó)指南，以期為臨床醫(yī)生合理選用指南提供參考，對(duì)今后國(guó)內(nèi)同類指南的研制亦有一定的指導(dǎo)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①指南類文獻(xiàn)，包括指南、專家共識(shí)、科學(xué)聲明、標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范；②推薦意見(jiàn)報(bào)告藥物治療急性缺血性卒中的文獻(xiàn)；③推薦人群為中國(guó)人群；④2012-2017年發(fā)表。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①指南的簡(jiǎn)化版、草案、述評(píng)、解讀、綜述、舊版本、書(shū)籍；②外文指南的中譯版；③重復(fù)發(fā)布或無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；④推薦人群的年齡＜18歲。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索國(guó)內(nèi)平臺(tái)（CBM、CNKI和WanFang、丁香園、醫(yī)脈通、網(wǎng)上購(gòu)書(shū)平臺(tái)、國(guó)內(nèi)學(xué)會(huì)網(wǎng)站、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)文庫(kù)共享平臺(tái)）和國(guó)外平臺(tái)（Pubmed、NGC、GIN、WHO及國(guó)外學(xué)會(huì)網(wǎng)站），檢索已發(fā)布的中國(guó)卒中指南，檢索時(shí)限為2012年1月-2017年5月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及納入指南的質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，若有分歧則通過(guò)討論或交第三方裁定來(lái)解決。文獻(xiàn)篩選首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以決定最終是否納入。資料提取信息包括指南名稱、制定機(jī)構(gòu)、指南推薦意見(jiàn)及證據(jù)分級(jí)。

采用臨床指南研究與評(píng)估系統(tǒng)Ⅱ（AGREEⅡ）評(píng)價(jià)指南的方法學(xué)質(zhì)量[3]。AGREEⅡ由范圍和目的、參與人員、制定的嚴(yán)謹(jǐn)性、清晰性、應(yīng)用性和編輯的獨(dú)立性6個(gè)領(lǐng)域組成。6個(gè)領(lǐng)域共包含23個(gè)條目，每個(gè)條目均從1分（非常不贊同）到7分（非常贊同）進(jìn)行評(píng)分，得分越高代表該指南越符合該條目的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 納入指南基本特征 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)9490篇，通過(guò)逐層篩選最終納入19篇指南。最終納入的19篇指南大概具備以下基本特征：①指南名稱以“指南”和“專家共識(shí)”命名為主，另外還有以“規(guī)范”“標(biāo)準(zhǔn)”“科學(xué)聲明”命名的指南；②參與指南制定的機(jī)構(gòu)主要有中國(guó)卒中學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)、國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)腦卒中防治工程委員會(huì)等；③16篇是原創(chuàng)，3篇是更新版。

2.2 納入指南的AGREEⅡ評(píng)分 納入的19篇指南在AGREEⅡ六個(gè)領(lǐng)域的平均得分率分別為60%、19%、26%、55%、23%、2%（表1）。大部分指南描述總目的和衛(wèi)生問(wèn)題較明確，得分最高；所有指南在制定過(guò)程中均缺少方法學(xué)家的參與和目標(biāo)人群的觀點(diǎn)；多數(shù)指南的制作缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性，僅簡(jiǎn)單提及檢索方法、證據(jù)選擇等信息，且指南外審的相關(guān)信息在所有指南中均未提及；各指南表達(dá)明確清晰，得分較高；多數(shù)指南的應(yīng)用性不夠深入，未考慮實(shí)際應(yīng)用指南時(shí)存在的潛在問(wèn)題；編輯獨(dú)立性領(lǐng)域的得分最低，僅1篇指南公開(kāi)聲明利益沖突。AGREEⅡ各領(lǐng)域和總體評(píng)分相見(jiàn)表1。

2.3 指南推薦內(nèi)容主要共識(shí)與差異

2.3.1 促使閉塞動(dòng)脈再開(kāi)通

2.3.1.1 發(fā)病3 h內(nèi) 對(duì)于發(fā)病3 h內(nèi)的缺血性卒中患者，有指南認(rèn)為應(yīng)按照適應(yīng)證和禁忌證嚴(yán)格篩選，符合溶栓適應(yīng)證的患者應(yīng)盡快靜脈給予重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）[4-5]。

2.3.1.2 發(fā)病3～4.5 h內(nèi) 對(duì)于發(fā)病在3～4.5 h內(nèi)的缺血性卒中患者，若符合適應(yīng)證，應(yīng)盡快靜脈給予rt-PA（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）[4-5]。

2.3.1.3 發(fā)病在6 h內(nèi) 有指南一致認(rèn)為在沒(méi)有條件使用rt-PA且發(fā)病在6 h內(nèi)的情況下，可按照適應(yīng)證和禁忌證嚴(yán)格選擇患者，并考慮靜脈給予尿激酶（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）[4-5，8]。

2.3.2 預(yù)防血栓延展

2.3.2.1 非心源性栓塞性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者的抗栓治療 ①對(duì)于發(fā)病在24 h內(nèi)，具有卒中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[ABCD2（Age，Blood pressure，Clinical features，Duration，Diabetes）評(píng)分≥4分]的急性非心源性TIA或輕型缺血性卒中患者[美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分≤3分]，較多指南贊同盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療，療程為21 d[9，12-15]。部分指南推薦在雙抗的療程中氯吡格雷首日負(fù)荷量300 mg，隨后氯吡格雷單藥治療75 mg/d，總療程為90 d（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）[9，14]。②對(duì)于發(fā)病30 d內(nèi)伴有癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄（狹窄率70%～99%）的缺血性卒中/TIA患者，一些指南主張盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療，療程90 d[12-13，15]，證據(jù)級(jí)別均為B級(jí)，但推薦強(qiáng)度存在Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)之分。其中有指南推薦具體用法為阿司匹林（325 mg/d）聯(lián)合氯吡格雷（75 m/d），持續(xù)90 d（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）[15]。③對(duì)于發(fā)病1周內(nèi)癥狀性顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄且經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)有微栓子信號(hào)（microembolic signal，MES）的患者，包括缺血性卒中（NIHSS≤8分）或TIA，有指南推薦給予氯吡格雷（300 mg負(fù)荷量，繼以75 mg/d）聯(lián)合阿司匹林（75～160 mg/d），療程7 d（Ⅱa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）[15]。

2.3.2.2 心源性栓塞性卒中/TIA患者的抗栓治療 ①伴有心房顫動(dòng)的卒中/TIA患者的抗栓治療：對(duì)于伴有心房顫動(dòng)的急性缺血性卒中患者，尚無(wú)指南推薦急性期常規(guī)抗凝治療，但大部分指南對(duì)于何時(shí)抗凝以預(yù)防卒中復(fù)發(fā)提供了建議?；趯?duì)缺血的嚴(yán)重程度和出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)二者之間的權(quán)衡，有指南認(rèn)為在2周后開(kāi)始使用抗凝治療[17]，另有指南則建議在14 d內(nèi)給予抗凝治療，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)抗凝時(shí)機(jī)[12-13]。

關(guān)于抗凝藥物的選擇，較多指南認(rèn)為適當(dāng)劑量的華法林可預(yù)防血栓栓塞事件再發(fā)，推薦目標(biāo)劑量以維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值在2.0～3.0為標(biāo)準(zhǔn)（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）[9，11-13，17-18]。此外，一部分指南推薦新型口服抗凝劑如達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班等作為華法林的替代藥物（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）[12-13，17-18]。

對(duì)于不能接受口服抗凝藥物治療的患者，較多指南建議給予抗血小板藥物[11-13，17-18]，其中部分指南推薦給予阿司匹林單抗治療[11-13]，并有指南指出若不能耐受阿司匹林，可應(yīng)用氯吡格雷（75 mg/d）[11]。

②其他心源性栓塞性卒中/TIA患者的抗栓治療：其他心源性栓塞性卒中/TIA患者，包括伴急性心肌梗死、風(fēng)濕性二尖瓣病變或植入人工心臟瓣膜等卒中患者，有指南推薦給予華法林口服抗凝治療[12-13]。

2.3.3 改善腦血循環(huán) 對(duì)于一般缺血性卒中患者，部分指南不推薦擴(kuò)容（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)），對(duì)于低血壓或腦血流低灌注所致的急性分水嶺腦梗死可考慮擴(kuò)容治療，但應(yīng)注意可能加重腦水腫、心功能衰竭等并發(fā)癥（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）[4，7]。

此外，有指南認(rèn)為可個(gè)體化應(yīng)用丁基苯酞、人尿激肽原酶（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）[4]。

2.3.4 增強(qiáng)腦細(xì)胞對(duì)缺血的耐受性 目前國(guó)內(nèi)對(duì)神經(jīng)保護(hù)劑的療效仍存在爭(zhēng)議，少數(shù)指南指出神經(jīng)保護(hù)劑的療效與安全性尚需開(kāi)展更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）[4]。

2.3.5 其他指標(biāo)控制

2.3.5.1 血壓 急性缺血性卒中患者的血壓藥物控制，各指南尚無(wú)法達(dá)成一致觀點(diǎn)。有指南指出必須進(jìn)行個(gè)體化治療，應(yīng)用降壓藥物的原則是既要有效和持久地降低血壓，又不至于影響重要器官的血流量[7]。

對(duì)于準(zhǔn)備溶栓患者，部分指南認(rèn)為血壓應(yīng)控制在收縮壓＜180 mmHg、舒張壓＜100 mmHg[4，10]。對(duì)于原有高血壓病史且正在服用降壓藥物的卒中患者，有指南指出若在病情穩(wěn)定，血壓持續(xù)≥140/90 mmHg，且無(wú)禁忌證的情況下，可于起病數(shù)天后恢復(fù)使用發(fā)病前服用的降壓藥物或開(kāi)始啟動(dòng)降壓治療[4]，另有指南建議起病24 h后開(kāi)始服用降壓藥物，并結(jié)合病情進(jìn)行個(gè)體化治療[10]。

既往未接受降壓治療的缺血性卒中或TIA患者，若發(fā)病數(shù)天后收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg，部分指南建議啟動(dòng)降壓治療（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)），而對(duì)于血壓＜140/90 mmHg的患者，其降壓獲益并不明確（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）[12-13]。

對(duì)于癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄這一卒中亞型患者，有指南指出該類患者的降壓策略應(yīng)十分謹(jǐn)慎，建議降壓靶目標(biāo)以達(dá)到一定降壓比例為標(biāo)準(zhǔn)，且一天內(nèi)降壓水平不要超過(guò)原有血壓的20%，五大類降壓藥物均可選用，可優(yōu)先考慮基于長(zhǎng)效鈣通道阻滯劑和血管緊張素受體阻滯劑類[16]。

2.3.5.2 血糖 卒中后血糖升高，不論是因既往存在的糖代謝異常所致還是應(yīng)激性反應(yīng)，指南均建議首先加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)。部分指南推薦當(dāng)血糖超過(guò)10 mmol/L時(shí)可給予胰島素治療[4，7，22]，目標(biāo)血糖值范圍為7.7～10 mmol/L[4，7]；另有指南則主張血糖超過(guò)11.1 mmol/L時(shí)給予胰島素治療[10]。對(duì)于低血糖患者，有指南建議當(dāng)血糖低于3.3 mmol/L時(shí)，給予補(bǔ)糖治療，控制目標(biāo)為達(dá)到正常血糖[4，7，22]，另有指南則主張血糖低于2.8 mmol/L時(shí)，再給予上述治療[10]。

2.3.5.3 血脂 若在服用他汀類藥物的過(guò)程中發(fā)生缺血性卒中/TIA，有指南建議該類患者應(yīng)在卒中發(fā)生后繼續(xù)服用他汀治療（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；若卒中發(fā)生前未服用他汀，則卒中發(fā)生后也應(yīng)早期啟動(dòng)他汀治療（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）[21]。

3 討論

本文通過(guò)列舉和對(duì)比各指南中藥物治療急性缺血性卒中的推薦意見(jiàn)，可得出以下結(jié)論：第一，國(guó)內(nèi)指南對(duì)急性缺血性卒中給予靜脈溶栓藥物的時(shí)間窗雖各有推薦，但可以看出目前溶栓時(shí)間窗在逐漸擴(kuò)大，然而結(jié)合推薦強(qiáng)度和證據(jù)等級(jí)，最有效的仍是在超早期內(nèi)（＜4.5 h）使用rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓，且越早溶栓，獲益越大；另一方面，在國(guó)內(nèi)最新的指南中可以看出溶栓的適應(yīng)證在逐漸增多，然而最終是否獲益難以在上述指南中尋求得出肯定的結(jié)論，尚需更多的研究來(lái)驗(yàn)證。第二，基于氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群的臨床研究（Clopidogrel in High risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究結(jié)果，雙抗藥物對(duì)于輕型卒中患者的療效明確，成為國(guó)內(nèi)最新指南一致推薦的治療方案[23]。第三，心源性卒中的抗凝啟動(dòng)時(shí)機(jī)仍是目前臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)。第四，由于缺乏更多高質(zhì)量和更大范圍的臨床試驗(yàn)，故在一定程度上限制了神經(jīng)保護(hù)劑在臨床中的推廣和使用。第五，各指南對(duì)于缺血性卒中后的血壓管理尚未達(dá)成完全一致的觀點(diǎn)，但均基于個(gè)體化原則。第六，雖已有研究結(jié)果為指南推薦卒中早期使用他汀藥物提供證據(jù)，但由于缺少卒中急性期使用他汀藥物的相關(guān)研究，故而影響了該條建議在指南中的推薦強(qiáng)度。第七，臨床實(shí)踐的有效與否與指南推薦意見(jiàn)的強(qiáng)弱并不一致，仍需更多高質(zhì)量和更大范圍的臨床試驗(yàn)以提供最強(qiáng)有力的證據(jù)。第八，在指南的方法學(xué)質(zhì)量方面，我國(guó)卒中指南需要提升的空間較大，應(yīng)主要從參與人員、嚴(yán)謹(jǐn)性、應(yīng)用性和獨(dú)立性4個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行改進(jìn)。

臨床指南是縮小當(dāng)前最佳證據(jù)與臨床實(shí)踐之間差距的決策工具，高質(zhì)量的指南可直接為臨床工作者提供決策依據(jù)，規(guī)范醫(yī)療行為，提高服務(wù)質(zhì)量，改善患者結(jié)局，科學(xué)配置醫(yī)療資源[24]。隨著對(duì)卒中發(fā)病機(jī)制研究的深入，藥物治療卒中的靶點(diǎn)趨于清晰，該領(lǐng)域的臨床研究隨之迅速進(jìn)展，為臨床指南提供了大量的證據(jù)。本研究通過(guò)檢索近5年內(nèi)所有國(guó)內(nèi)卒中指南，對(duì)其中藥物治療部分的推薦內(nèi)容和證據(jù)等級(jí)進(jìn)行對(duì)比和總結(jié)，為臨床醫(yī)務(wù)人員執(zhí)行臨床決策提供基于最佳證據(jù)的指導(dǎo)規(guī)范，并為國(guó)內(nèi)卒中指南方法學(xué)質(zhì)量的提高指明方向。此外，本文列舉了目前指南中仍有爭(zhēng)議的部分和相關(guān)領(lǐng)域的新進(jìn)展，為今后同類指南的相關(guān)制定提供新的思路。

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