王昕

作者單位：110032 遼寧省中醫(yī)院

藥品安全問題是醫(yī)生和患者十分關注的問題，藥品只有保障安全，才能擁有持久的生命力。和顏·坤泰膠囊屬于國家醫(yī)保乙類產品，在2000年獲準上市（國藥準字Z20000083），是CFDA批準的唯一治療“卵巢功能衰退”的純中藥，入選全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材、全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)婦科學》和《中西醫(yī)結合婦產科》［1-2］。坤泰膠囊具有滋陰清熱、安神除煩之功效，用于絕經前后諸證，在治療卵巢功能衰退、改善卵巢儲備功能降低等方面也有良好的效果，且無明顯副作用，在推薦劑量范圍內有良好的耐受性［3］。坤泰膠囊上市十多年來，國內專家學者對其安全性進行了深入的研究，已經積累了大量的資料，現對其安全性研究進行總結，以供臨床應用和基礎研究參考。

1 坤泰膠囊方解及熟地黃的毒理學研究

坤泰膠囊源自東漢末年醫(yī)圣張仲景《傷寒論》的“黃連阿膠湯”，去雞子黃，重用熟地黃，加茯苓，減少黃連用量，主要成分為熟地黃（河南焦作）、阿膠（山東東阿）、黃連（四川）、白芍（杭州）、茯苓（云南）和黃芩（河北）等六味藥材。其中，熟地為君藥，生精益髓，滋陰補腎。阿膠、白芍、黃連為臣藥，阿膠、白芍補血養(yǎng)陰，補而不滯，養(yǎng)陰不膩，且能收斂精氣，固攝元氣，兩者與熟地配伍，增強熟地滋陰養(yǎng)血的作用；黃連清虛火、清心除煩，與熟地配伍，滋陰降火、交通心腎。茯苓、黃芩為佐藥，茯苓既健脾益氣，為補腎精提供源泉，又能安神，治療疲乏、失眠、心中煩熱；黃芩清熱瀉火，加強黃連清虛火的作用。全方謹守病機，具有滋陰清熱，交通心腎，調節(jié)陰陽平衡之功效。

熟地黃作為君藥，滋陰養(yǎng)血，益精填髓，具有抗衰老、益智作用，提高免疫功能［4］。熟地黃是生地黃的炮制加工品，化學成分有糖類、氨基酸、梓醇等［5］。久服熟地黃會引起胸悶、氣促、腹脹、輕度腹瀉、頭面奇癢和圓形風團塊等不良反應，但是臨床上并沒有服用熟地黃后出現中毒的報道。劉華榮等［6］對熟地黃的亞急性毒性進行研究，未發(fā)現短期服用熟地黃對SD大鼠有毒性作用。馬志會等［7］觀察熟地黃對Wistar大鼠的亞慢性毒性，發(fā)現長期服用熟地黃對大鼠脂質代謝有一定影響，提示長期服用熟地黃需要定期監(jiān)測肝臟功能和血脂代謝情況。

2 坤泰膠囊毒理學研究

2.1 一般藥理學研究 一般藥理學研究，是指對研究藥物主要藥效學作用以外所進行的廣泛藥理學研究，可以確定藥物非期望藥效性質，評價藥物的安全性。徐靜等［8］研究發(fā)現，坤泰膠囊可以改善去卵巢SD大鼠的鈣磷代謝，改善其骨質疏松情況，是防治絕經后骨質疏松癥的有效藥物。骨質疏松癥屬于代謝性骨病，在中老年人中十分常見，尤其是絕經后婦女。坤泰膠囊不僅可以消除絕經癥狀，長期服用還可以預防絕經引起的骨量丟失和骨質疏松癥等遠期危害，具有良好的應用前景。張青霞等［9］采用自然老化法建立初老大鼠模型，發(fā)現圍絕經期自然衰老SD大鼠單胺類神經遞質的代謝發(fā)生紊亂，出現NE、DA含量的下降，5-HT含量升高，而坤泰膠囊可調節(jié)初老大鼠外周血單胺類神經遞質水平，改善神經內分泌紊亂。潘立偉等［10］通過雌孕激素負荷法成功建立圍絕經期子宮肌瘤大鼠模型，發(fā)現坤泰膠囊不參與子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展機制，不會促進圍絕經期子宮肌瘤的增長，對圍絕經期子宮肌瘤大鼠具有用藥安全性。張紹芬等［11］發(fā)現，坤泰膠囊對更年期大鼠具有確切的營養(yǎng)子宮作用，但其對子宮內膜無明顯的局部刺激作用。此外，楚喜英等［12］研究證實坤泰膠囊可通過調節(jié)控制性超排卵小鼠子宮內膜的微環(huán)境，提高子宮內膜的容受性，且具有劑量依賴性。

2.2 長期毒性研究 坤泰膠囊2～4周為1療程，＞3個療程收益更多。坤泰膠囊連續(xù)服用是否會產生長期毒性為評價坤泰膠囊長期應用的安全性，李艷青等［13］研究坤泰膠囊浸膏連續(xù)灌胃給藥6個月對Wistar大鼠的毒性，并進行可逆性實驗檢測，發(fā)現坤泰膠囊浸膏＜25.0g/kg劑量對大鼠的生長發(fā)育、造血功能和血生化指標均無明顯的毒性影響，各指標均在正常生理范圍內，對大鼠主要臟器的組織形態(tài)學檢查亦未發(fā)現有明顯損傷性毒性變化，說明坤泰膠囊長期服用毒性低，臨床用藥量安全。

2.3 生殖毒性研究 坤泰膠囊在治療婦科生殖及內分泌疾病方面，取得了良好的效果［3］。服藥者多是以妊娠為目的育齡期婦女。為了探討坤泰膠囊的生殖毒性及對妊娠方面的影響，王瑋等［14］對坤泰膠囊進行了生殖毒性研究，發(fā)現坤泰膠囊成品粉劑量＜10.0g/kg，對SD雌性大鼠無明顯生育力和早期胚胎毒性。龔立等［15］對SD大鼠母體、胚胎和胎仔的發(fā)育毒性進行了研究探討，也得出了類似的結論，即坤泰膠囊成品粉對SD大鼠無明顯的母體毒性和胚胎毒性，無致畸作用，對胎仔發(fā)育無不良反應。

3 對坤泰膠囊毒理學研究的分析和評價

3.1 對試驗設計和過程的評價 坤泰膠囊毒理學研究的實驗設計和方法科學合理，均采用隨機對照的試驗方法，動物模型成熟，檢測指標明確，分析方法準確可靠，現象明顯。一般藥理學研究方面，徐靜等［8］采用的去卵巢骨質疏松癥模型是目前研究絕經后骨質疏松的最重要模型之一，該模型能夠最大限度模擬出絕經后骨質疏松癥的骨代謝情況，同時非常適合坤泰膠囊的給藥方式；檢測指標選擇了骨密度這一黃金指標作為判斷骨質疏松癥的指標之一。張青霞等［9］采用自然老化法建立初老大鼠模型，潘立偉等［10］通過雌孕激素負荷法成功建立圍絕經期子宮肌瘤大鼠模型，這些造模方法成熟，應用廣泛。李艷青等［13］觀察坤泰膠囊浸膏的長期毒性，進行了可逆性實驗檢測，探討坤泰對試驗動物的毒性反應的動態(tài)變化和可逆性，試驗設計較科學。王瑋等、龔立等［14-15］根據坤泰膠囊的作用特點，試驗設計雄鼠不給予供試品，雌鼠單性別給藥，整個實驗過程流暢，檢測指標具有代表性，全面反映坤泰膠囊對SD大鼠的毒性影響，操作簡便，現象明顯。

3.2 對結果的分析和評價 坤泰膠囊毒理學研究數據均比較完整，實驗現象明顯，結果符合預期，部分指標量效關系明顯，實驗結果比較可靠。在毒理學實驗中，毒性效應的程度和性質一般與染毒劑量的大小相對應，劑量的增加使毒性效應趨于嚴重而不是減輕，形成了毒理學中的劑量-反應關系。在長期毒性試驗中［13］，雖然坤泰膠囊高劑量組的個別生化指標與對照組比較有顯著性差異，但所有值均在生理值范圍內，坤泰膠囊低、中、高劑量組個別指標如DC、GLU的結果顯示出一定的量效關系。王瑋等［14］發(fā)現坤泰膠囊對SD雌性大鼠無明顯生育力和早期胚胎毒性，龔立等［15］對大鼠母體、胚胎和胎仔的發(fā)育毒性進行了研究探討，也得出了類似的結論，初步確定坤泰對SD大鼠的安全劑量范圍在＜10.0g/kg，遠超過臨床劑量。

3.3 不足 雖然上述毒理學研究在一定程度上為揭示坤泰膠囊的使用安全性和作用機理提供了科學的研究依據，但目前關于坤泰膠囊的藥理作用機制，仍未完全闡明。另外，對坤泰膠囊急性毒性、過敏性、局部刺激性、致癌試驗和依賴性等方面研究較少，仍需開展大量研究，為臨床安全用藥提供更堅實的證據。

4 坤泰膠囊臨床安全性研究

藥物固有毒性通過毒理學研究大多可以被發(fā)現，而特異質毒性常在臨床階段才被發(fā)現［16］。毒理學研究的局限性在于實驗動物與人存在對試驗藥物反應的種屬差異，其結論并不能完全預示臨床安全性。坤泰膠囊在臨床上未見嚴重不良反應報道，與激素藥物比較，坤泰膠囊的不良反應發(fā)生率低，癥狀一般較輕，不需要處理，但個別需要停用研究藥物［17］。坤泰膠囊不良反應主要有胃部不適、陰道出血、乳房脹痛等［18-24］。

4.1 不良反應發(fā)生率 陳蓉等［18］研究坤泰膠囊和激素治療更年期綜合征，顯示坤泰組不良反應發(fā)生率為25.6%，而激素組為46.9%。Ji-Ming Chen等［19］調查坤泰膠囊干預子宮內膜異位癥患者術后使用GnRH-a導致的圍絕經期癥狀的有效性和安全性，顯示坤泰組不良反應發(fā)生率（32.0%）顯著低于替勃龍組（72.0%）。坤泰膠囊的不良反應發(fā)生率比激素的低，為不愿用激素和不能用激素的患者提供更佳選擇。為了減少不良反應發(fā)生，應該嚴格按照藥品說明書使用，或遵醫(yī)囑，注意藥物相互作用。

4.2 消化道反應 坤泰膠囊說明書提示，偶見服藥后腹脹、胃痛，可改為飯后服藥或停藥處理。陳蓉等［18］評價坤泰膠囊治療更年期綜合征療效，結果坤泰組77例中有3例發(fā)生消化道癥狀，主要是胃不適和大便干，而對照組70例中有6例。欒燕秋等［20］用坤泰膠囊治療圍絕經期婦女癥狀，結果坤泰組40例中有2例發(fā)生胃部不適，癥狀較輕。

4.3 陰道出血 張婧等［21］對絕經早期婦女研究發(fā)現，有子宮患者服用坤泰4～6個月時陰道流血發(fā)生率為14.3%，累計9d，而有子宮患者服用激素1～3個月，陰道流血發(fā)生率已達61.5%，累計172d。李文娟等［22］對絕經早期婦女的研究顯示激素組陰道出血發(fā)生率（39.3%）顯著高于坤泰組（11.1%）。王紹海等［23］發(fā)現陰道出血發(fā)生的風險，坤泰＜利維愛片＜協(xié)坤片聯(lián)合安宮黃體酮＜倍美力片聯(lián)合安宮黃體酮。如果出現非計劃性陰道出血，建議停藥觀察。

4.4 乳房脹痛 乳房脹痛是絕經激素治療最常見的副作用之一，李文娟等［22］研究發(fā)現坤泰膠囊和激素治療絕經早期婦女乳房脹痛發(fā)生率高達50%，兩組無明顯差別，張婧等［21］研究也得到類似結論，但疼痛程度有差別，服藥3個月內坤泰組患者自述乳房輕度脹痛有8例，無中重度脹痛病例；而激素組乳房輕度脹痛有6例，中重度5例。

4.5 肝腎功能 Ji-Ming Chen等［19］探索坤泰膠囊干預子宮內膜異位癥患者術后使用GnRH-a導致的圍絕經期癥狀的安全性，發(fā)現對肝腎功能無損害。另外，坤泰膠囊單用或者聯(lián)合雌激素治療絕經綜合征［24-25］，用藥期間血常規(guī)、肝、腎功能檢查亦未發(fā)現明顯異常。

綜上所述，坤泰膠囊不良反應小，相對安全。但其仍然存在局限性，臨床隨機對照試驗樣本量少，嚴格挑選，不能代表普遍的患者，并且觀察時間短，未能發(fā)現罕見的不良反應。因此，坤泰膠囊臨床安全性評價還缺乏大樣本、長期的觀察性研究數據，臨床上需加強不良反應監(jiān)測。