邱琳，李雷，吳鳴

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

腫瘤遺傳咨詢和檢測近年取得重大進步，針對突變基因的靶向治療層出不窮，預(yù)防性干預(yù)的證據(jù)日益充分，顯著改善了腫瘤預(yù)防、診療的現(xiàn)狀，是現(xiàn)代腫瘤學(xué)的重大成果。婦科遺傳性腫瘤及風(fēng)險評估的內(nèi)容主要集中于遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征、Lynch綜合征(也稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，HNPCC)、Peutz-Jeghers綜合征和Cowden綜合征[1]。后兩種綜合征較為罕見。已知一些卵巢癌易感基因與上皮性卵巢癌的發(fā)病密切相關(guān)，其中BRCA1/2導(dǎo)致大約80%的病例。上皮性卵巢癌患者中易感基因突變率在20%或更高[2]。Lynch綜合征除了與遺傳性結(jié)直腸癌有關(guān)外，還與內(nèi)膜癌的發(fā)病密切相關(guān)，估計7%～11%的內(nèi)膜癌患者攜帶Lynch綜合征的錯配修復(fù)(MMR)基因[3-4]。婦科遺傳腫瘤咨詢和檢測需要處理的問題就是從上皮性卵巢癌患者中篩查遺傳性卵巢癌，以及從內(nèi)膜癌患者中篩查Lynch綜合征。這些工作不僅可以為患者提供針對突變基因進行靶向治療的機會，還可以為患者親屬提供癌癥風(fēng)險的評估及干預(yù)[4-5]。

目前已有多種指南提供有關(guān)婦科腫瘤遺傳咨詢和檢測的方案與路徑，腫瘤遺傳咨詢有望能夠像產(chǎn)前診斷一樣在未來成為成熟的專業(yè)領(lǐng)域。但我國目前還沒有婦科腫瘤遺傳咨詢的相關(guān)執(zhí)業(yè)培訓(xùn)和規(guī)范，也沒有專門的婦科腫瘤遺傳咨詢門診。盡管2017年國內(nèi)已發(fā)布兩種專家共識[6-7]用于指導(dǎo)BRCA的檢測和解讀，但距離行業(yè)標準和指南仍有一定距離。醫(yī)療工作者對婦科腫瘤遺傳咨詢和檢測的傾向是我國腫瘤遺傳繼續(xù)教育和培訓(xùn)的導(dǎo)向和指引。為此，在中國抗癌協(xié)會2017年第二期腫瘤遺傳咨詢培訓(xùn)班(2017年7月15日至7月16日，北京)的學(xué)員中我們開展了一項問卷調(diào)查，分析婦產(chǎn)科醫(yī)師和腫瘤遺傳工作者對婦科腫瘤遺傳咨詢和檢測的觀點和建議。

資料和方法

一、研究對象

研究對象是參加中國抗癌協(xié)會2017年第二期腫瘤遺傳咨詢培訓(xùn)班的學(xué)員。

二、調(diào)查問卷和方法

北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科自制了調(diào)查問卷。問卷設(shè)計和主要內(nèi)容基于：(1)北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科婦科腫瘤遺傳門診中患者及親屬的主要問題及困惑；(2)美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南[3-4]、卵巢上皮性癌BRCA基因檢測/解讀的中國專家共識[6-7]中對遺傳性卵巢癌檢測的說明和解釋；(3)國內(nèi)主要醫(yī)療單位和基因公司遺傳檢測的費用說明和家系驗證模式；(4)國內(nèi)目前已經(jīng)發(fā)表的研究模式。

問卷包括18個條目，4個條目有關(guān)被調(diào)查者的一般情況(單位、學(xué)歷、專業(yè)和年齡)，其他14個條目由參與則進行選擇以表達自己的觀點和建議，或?qū)@些條目進行補充說明，其中10個條目有關(guān)遺傳性卵巢癌咨詢和檢測的對象、檢測方案、BRCA1/2攜帶者降低乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險的隨訪及干預(yù)措施，其他4個條目有關(guān)子宮內(nèi)膜癌中篩查和檢測Lynch綜合征的對象、檢測方案和突變基因攜帶者降低婦科腫瘤風(fēng)險的隨訪及干預(yù)措施。

問卷通過兩種方式匿名發(fā)布。一種方式是在學(xué)習(xí)班現(xiàn)場發(fā)放并回收書面版調(diào)查問卷，另一種是通過微信制作的電子問卷向不在學(xué)習(xí)班現(xiàn)場、遠程學(xué)習(xí)的婦產(chǎn)科醫(yī)師進行調(diào)查。書面版問卷和電子問卷的內(nèi)容完全一致。填寫了全部信息的問卷被視為可用于分析的完整問卷。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

以Excel表格采集問卷信息。統(tǒng)計學(xué)使用IBM SPSS統(tǒng)計軟件(19.0.0版)。對問卷中18個條目進行分類變量的描述性分析。參與者一般情況(單位、學(xué)歷、專業(yè)和年齡)對參與者觀點和建議的影響以卡方或精確Fisher檢驗進行分析。

結(jié) 果

一、參與者的一般特點

發(fā)出書面問卷66份，收回56份；另外微信收回問卷20份(這20份均來自婦產(chǎn)科醫(yī)師)。在注冊的98位學(xué)員中，總計76人回應(yīng)了問卷，總體回應(yīng)率77.6%。

所有76位參與者中，絕大部分(59人，77.6%)為婦產(chǎn)科專業(yè)執(zhí)業(yè)醫(yī)師，17人(22.4%)為從事其他醫(yī)療工作的人士。在59位醫(yī)師中，來自私立醫(yī)療機構(gòu)、社區(qū)醫(yī)院、二級醫(yī)院、和三級醫(yī)院的醫(yī)師分別為1人(1.7%)、1人(1.7%)、11人(14.5%)和46人(60.5%)。來自醫(yī)藥公司、基因檢測公司、醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)的分別為1人、10人和6人。

所有參與者中，按學(xué)歷區(qū)分，具有大專、本科和研究生學(xué)歷的分別為1人(1.3%)、16人(21.1%)和59人(77.6%)；按專業(yè)區(qū)分，從事普通婦科專業(yè)16人(21.1%)，婦科腫瘤專業(yè)15人(19.7%)，婦產(chǎn)科其他專業(yè)15人(19.7%)，病理科醫(yī)師10人(13.2%)，基礎(chǔ)研究18人(10.5%)，遺傳業(yè)務(wù)咨詢和管理12人(15.8%)；按年齡區(qū)分20～30歲12人(15.8%)，30～40歲32人(42.1%)，40～50歲27人(35.5%)，50～60歲5人(6.6%)。

二、參與者對遺傳性卵巢癌檢測的觀點傾向

1. 對檢測對象的觀點和建議：所有參與者中，只有29人(38.2%)認為上皮性卵巢癌應(yīng)該一律接受遺傳檢測，大部分(47人，61.8%)認為應(yīng)該選擇“合適的”患者進行檢測。即使在認為上皮性卵巢癌應(yīng)該一律接受遺傳檢測的人群中，27人(93.1%)也認為應(yīng)該“優(yōu)先”考慮某些患者人群進行遺傳檢測。表1描述了參與者認可的選擇條件。絕大多數(shù)(94.7%)參與者認為應(yīng)該根據(jù)卵巢癌和(或)乳腺癌家族史和(或)個人史選擇患者進行遺傳性卵巢癌的遺傳檢測。

2. 對檢測方案的觀點和建議：對于胚系檢測，39人(51.3%)認為檢測BRCA1/2就足夠了，37人(48.7%)認為應(yīng)該進行多基因譜檢測。

對于體細胞系檢測，47人(61.8%)認為“只要有條件都應(yīng)該行體細胞系檢測”，認為“可做可不做”和“不必做”分別有24人(31.6%)和5人(6.6%)。

表1 參與者認為可進行遺傳性卵巢癌遺傳檢測的條件

對于繳費方式，36人(47.4%)建議“胚系檢測收費，家系驗證免費”，而建議“胚系檢測免費，家系驗證收費”和“胚系檢測和家系驗證都收費”分別有25人(32.9%)和15人(19.7%)。

對于家系驗證，52人(68.4%)認為應(yīng)不區(qū)分性別地進行驗證，24人(31.6%)認為只需要對女性血親進行驗證。

對于家系驗證的范圍，認為只需要子女進行驗證的有6人(7.9%)，只需要一級親屬進行驗證的11人(14.5%)，只需要二級親屬進行驗證的10人(13.2%)，需要三級親屬進行驗證的49人(64.5%)。

3. 對隨診和干預(yù)方案的觀點和建議：對于BRCA1/2致病突變基因攜帶者的卵巢癌風(fēng)險管理，認為“應(yīng)該根據(jù)國外指南進行預(yù)防性手術(shù)”的有37人(48.7%)，認為“應(yīng)該在絕經(jīng)后進行預(yù)防性手術(shù)”的15人(19.7%)，認為“不必手術(shù)、常規(guī)體檢即可”的24人(31.6%)。

對于BRCA1/2致病突變基因攜帶者的乳腺癌風(fēng)險管理，認為“應(yīng)該根據(jù)國外指南進行預(yù)防性手術(shù)”的有39人(51.3%)，認為“不必手術(shù)、常規(guī)體檢即可”的37人(48.7%)，認為 “應(yīng)該根據(jù)國外指南進行預(yù)防性藥物治療”的有57人(75.0%)，認為“不必藥物性治療、常規(guī)體檢即可”的19人(25.0%)。

三、參與者對內(nèi)膜癌相關(guān)Lynch綜合征檢測的觀點傾向

1. 對檢測對象的觀點和建議：所有參與者中，只有23人(30.3%)認為內(nèi)膜癌應(yīng)該一律接受有關(guān)Lynch綜合征的遺傳篩查和檢測，而53人(69.7%)認為應(yīng)該選擇“合適的”患者進行篩查和檢測。即使在認為內(nèi)膜癌應(yīng)該一律接受遺傳檢測的人群中，19人(82.6%)也認為應(yīng)該“優(yōu)先”考慮某些患者人群進行遺傳檢測。表2描述了參與者認可的選擇條件。絕大多數(shù)(94.7%)參與者認為應(yīng)該根據(jù)內(nèi)膜癌和(或)結(jié)直腸癌家族史和(或)個人史選擇患者進行內(nèi)膜癌相關(guān)Lynch綜合征的遺傳檢測。

表2 參與者認為可進行內(nèi)膜癌相關(guān)Lynch綜合征篩查和遺傳檢測的條件

2. 對檢測方案的觀點和建議：對于內(nèi)膜癌相關(guān)Lynch綜合征的篩查，分別有8人(10.5%)、30人(39.5%)和38人(50.0%)建議以免疫組化、免疫組化/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和遺傳學(xué)直接檢測進行篩查或檢測。

3. 對隨診和干預(yù)方案的觀點和建議：對于Lynch綜合征相關(guān)基因攜帶者進行降低風(fēng)險的婦科手術(shù)，參與者認為“應(yīng)該根據(jù)國外指南進行預(yù)防性手術(shù)”的有36人(47.4%)，認為“只需要切除子宮、不需要切除卵巢”的有19人(25.0%)，認為“不必手術(shù)、常規(guī)體檢即可”的有21人(27.6%)。

四、影響參與者觀點和建議的相關(guān)因素

在卡方檢驗中，是否從事醫(yī)療相關(guān)工作(從事臨床和基礎(chǔ)研究工作vs.從事遺傳業(yè)務(wù)咨詢和管理工作)、是否是執(zhí)業(yè)醫(yī)師(執(zhí)業(yè)醫(yī)師vs.非執(zhí)業(yè)醫(yī)師)、教育程度(本科及大專vs.研究生)、參與者年齡(不同年齡分層，以及20～40歲vs.40～60歲)等因素對參與者上述觀點或意見的分布均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P均>0.05)。

討 論

過去20多年中，腫瘤遺傳學(xué)通過基因組學(xué)獲得絕大進步。1994年和1995年抑癌基因BRCA1和BRCA2相繼克隆后，有關(guān)遺傳性乳腺癌和卵巢癌的研究日益深入。迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少11種卵巢癌相關(guān)的致病基因[8]。攜帶卵巢癌致病性基因突變的情況定義為遺傳性卵巢癌，涉及遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征、Lynch綜合征等[1]。Lynch綜合征相關(guān)的錯配修復(fù)基因突變還與遺傳性結(jié)直腸癌、內(nèi)膜癌的發(fā)病密切相關(guān)[9]。婦科腫瘤遺傳咨詢和檢測是靶向藥物和遺傳學(xué)研究的基礎(chǔ)，臨床上可以為患者及親屬提供靶向藥物治療及降低癌癥風(fēng)險的篩查和干預(yù)[5，10-11]。盡管國外已有很多指南、行業(yè)標準甚或法律法規(guī)對婦科腫瘤的遺傳咨詢和檢測進行了詳盡的指導(dǎo)和規(guī)范，我國婦科腫瘤遺傳領(lǐng)域的工作尚處于起步階段，既沒有工作路線和指南，也沒有適用于中國人群的數(shù)據(jù)和范例。無論是患者及其親屬，抑或從事婦科腫瘤工作的婦科醫(yī)師、病理醫(yī)師、基礎(chǔ)科研工作者，還是制藥公司或基因檢測公司的遺傳業(yè)務(wù)咨詢和管理人員，對婦科腫瘤遺傳咨詢和檢測的相關(guān)內(nèi)容都存在困惑和爭議。這些困惑和爭議，有些已經(jīng)是國內(nèi)外文獻中明確解釋和說明的，有些目前還沒有定論。對這些困惑和爭議提出討論，不僅有利于繼續(xù)教育和專業(yè)培訓(xùn)，對今后的患者教育、科研設(shè)計也有極大幫助。這是我們進行本調(diào)查問卷研究的初衷。

問卷設(shè)計中有些問題在目前研究和指南中已經(jīng)有明確定義和推薦。這些推薦包括：建議上皮性卵巢癌一律接受咨詢和檢測，與個人癌癥史和家族癌癥史無關(guān)[6，12]；包括BRCA1/2在內(nèi)的同源重組缺陷路徑的基因突變、錯配修復(fù)基因突變幾乎都以常染色體顯性遺傳的方式遺傳，因此無論是男性親屬還是女性親屬，在先證者發(fā)現(xiàn)基因突變后都應(yīng)該接受家系驗證以評估癌癥風(fēng)險、討論隨訪、監(jiān)測和干預(yù)方案[2，12-13]。有關(guān)內(nèi)膜癌遺傳篩查和檢測的進展比較快，美國國立癌癥綜合網(wǎng)路2015年、2016年和2017年指南不斷變化，目前推薦對于內(nèi)膜癌患者普遍進行篩查以發(fā)現(xiàn)Lynch綜合征相關(guān)的突變基因[3-4]，這么做也符合公共衛(wèi)生的成本效益分析[14-15]。我們的問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，以婦產(chǎn)科為主體的學(xué)員人群對這些問題的理解與指南中的定義和路線存在顯著差異，絕大部分參與者仍然建議根據(jù)個人史和(或)家族史對上皮性卵巢癌或內(nèi)膜癌進行篩查和評估。而且這些意見與被調(diào)查者的學(xué)歷、單位、專業(yè)和年齡均無關(guān)。這種做法將遺漏掉很多攜帶致病突變的患者。以個人史和(或)家族史對BRCA1/2攜帶可能性進行預(yù)測[16]，或?qū)ynch綜合征進行臨床診斷的做法[17-19]，目前已被證明既不特異也不敏感。因此參與者的意見代表了很多醫(yī)療工作者對這些問題的“誤解”。這種誤解可能并不罕見，近期國內(nèi)發(fā)表的一篇文章進行家系驗證的時候就對患者的所有女性親屬進行了分析[20]。這些認知上的誤區(qū)可能是今后需要針對性教育和培訓(xùn)的重點。

問卷中提出了一些目前尚有爭議的問題。這些問題主要集中在對于攜帶基因突變的高危人群的隨訪和干預(yù)。盡管已有明確的證據(jù)表明，對于攜帶基因突變的人群進行預(yù)防性的藥物和(或)手術(shù)干預(yù)可以顯著降低相關(guān)癌癥的發(fā)病率和死亡率[1，10，12]，但這些數(shù)據(jù)幾乎均來自國外的研究，而且藥物和手術(shù)治療相關(guān)的心理、健康和生活質(zhì)量等問題都亟待多學(xué)科團隊在前瞻性研究的基礎(chǔ)上深入探討與全面合作。對于我們這樣人口眾多的國家，開展前瞻性研究、積累中國人群相關(guān)癌癥發(fā)病率與預(yù)后數(shù)據(jù)至關(guān)重要。本研究揭示，即使是從事婦產(chǎn)科專業(yè)為主體的參與者，對于根據(jù)國外指南行降低卵巢癌和宮體癌癥風(fēng)險預(yù)防性手術(shù)的支持率都不到50%(分別為48.7%和47.4%)。另一方面，很多參與者(75%)支持藥物降低乳腺癌的風(fēng)險。這種傾向性，可能處于對于手術(shù)干預(yù)并發(fā)癥與后果的擔(dān)心，也可能是對藥物有效性和安全性缺乏足夠了解。不管哪種結(jié)果，這些意見代表了中國醫(yī)療工作者的傾向，這種傾向應(yīng)該得到充分了解和重視，因為這種傾向就是今后他們工作中對患者的引導(dǎo)。我們發(fā)現(xiàn)這些傾向并不因為被調(diào)查者的一般情況而有所變化，婦產(chǎn)科醫(yī)師的觀點與其他行業(yè)的人士并沒有顯著的差異。我們將繼續(xù)針對這些問題進行系統(tǒng)的文獻總結(jié)、指南寫作和臨床研究，通過權(quán)威性的工作常規(guī)和指南以及前瞻性的研究數(shù)據(jù)為中國醫(yī)療工作者和患者提供確實有效的支持。

問卷中有一些問題目前還沒有定論。如針對上皮性卵巢癌進行BRCA1/2的靶向檢測還是行多基因譜檢測，體細胞是否需要檢測、如何檢測，以什么方案對內(nèi)膜癌相關(guān)的Lynch綜合征進行篩查，先證者檢測和家系驗證的費用如何等。這些問題在文獻和指南中都沒有答案。盡管多基因譜檢測可以提高敏感性，但也帶來大量意義未明突變的結(jié)果，對這些結(jié)果的解釋、分析和說明也是目前遺傳咨詢工作中的難點[21-22]。體細胞檢測目前是卵巢癌遺傳檢測的熱點，但其意義有待進一步驗證[23-25]。Lynch綜合征的篩查一直是結(jié)直腸癌和內(nèi)膜癌遺傳檢測的重點和難點，經(jīng)濟、有效和準確的篩查方案是探索的目標。如前所述，Lynch綜合征的臨床標準已經(jīng)難以滿足研究需要，免疫組化和微衛(wèi)星不穩(wěn)定分析則是目前篩查的主要手段[4]，而不是像上皮性卵巢癌那樣直接行分子學(xué)檢測，但篩查方案的費用值得進一步衡量且已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)免疫組化檢測的準確性與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測類似[26]。本研究中有一半的參與者認為可以對內(nèi)膜癌患者直接進行分子學(xué)檢測，說明很多參與者對這一領(lǐng)域的工作抱有猶豫的態(tài)度。今后如何/以什么策略開展相關(guān)研究，尚待前瞻性證據(jù)的積累。本調(diào)查中參與者的觀點對未來的工作有積極的貢獻，尤其是醫(yī)療工作者對檢測費用的態(tài)度和傾向。

本研究也存在其缺陷。首先，參與者的樣本量較小，存在研究方法上的選擇偏倚。而且參與者都是遺傳咨詢培訓(xùn)班的學(xué)員，對腫瘤遺傳工作或有興趣或有所了解。在這一人群中開展調(diào)查能否代表其他中國醫(yī)療工作者的傾向和態(tài)度，尚待驗證和分析，從更大范圍了解中國醫(yī)務(wù)工作者和醫(yī)療咨詢及管理人員對婦科腫瘤遺傳咨詢的態(tài)度和傾向，可能消除這種選擇偏倚。第二，研究使用的條目來自婦產(chǎn)科腫瘤醫(yī)師的設(shè)計，這種設(shè)計從多大程度上涵蓋了目前婦科腫瘤遺傳咨詢的標準、路線、爭議和不確定性，尚需與實際數(shù)據(jù)進行比較說明。第三，在沒有中國人群的數(shù)據(jù)時，引用國外研究數(shù)據(jù)和結(jié)論需要非常謹慎和小心，將之用于臨床研究需要異常慎重地向患者及親屬充分解釋和知情同意。本研究參與者對各種問題都存在比較大的分歧，間接證明了腫瘤遺傳咨詢和檢測的艱巨和困難。

總之，調(diào)查研究顯示，中國醫(yī)療工作者對于婦科腫瘤遺傳咨詢和檢測的觀點和建議分歧較大，與國內(nèi)外指南和共識的要求和推薦也存在重大差異。這些分歧和差異可能是今后繼續(xù)教育和培訓(xùn)的重點，也是科研工作的出發(fā)點。

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