·國家基金研究進展綜述·

非編碼RNA在喉鱗狀細(xì)胞癌中的研究進展*

王馨 孫亞男

非編碼RNA是一類不編碼蛋白質(zhì)的RNA，包括微小RNA（microRNA，miRNA）、長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，ln?cRNA）和環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）等。非編碼RNA不僅在生物調(diào)節(jié)過程中扮演著重要角色，在包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生機制中也起到了不可或缺的作用，其在喉癌的診斷、預(yù)后評估及治療中同樣具有重要的臨床價值。喉鱗狀細(xì)胞癌是喉癌中最常見的病理學(xué)類型，近年來發(fā)病率有明顯增高的趨勢，已嚴(yán)重危害人類健康及生存質(zhì)量。本文總結(jié)了近年國內(nèi)外研究，對miRNA、lncRNA和circRNA在喉癌發(fā)生發(fā)展的作用機制進行綜述。

喉鱗狀細(xì)胞癌 非編碼RNA miRNA lncRNA circRNA

喉癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，隨著吸煙率居高不下，人口老齡化、工業(yè)化加速所致環(huán)境污染日趨嚴(yán)重，喉癌的發(fā)病死亡狀況不容樂觀。在過去的40年，其5年生存率已呈下降趨勢［1-2］。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的重要原因，因此尋找特異、有效的喉癌的腫瘤標(biāo)志物已成為喉癌研究的熱點之一。近年來，非編碼RNA在腫瘤的研究中取得了較大進展。微小RNA（microRNA，miRNA）是一類短鏈非編碼RNA，多在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)靶基因的表達。大量研究表明，miRNA在喉癌中存在表達的上調(diào)或下調(diào)，從而發(fā)揮致癌或抑癌作用。長鏈非編碼 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是非編碼RNA近年研究熱點，特定lncRNA表達的改變與喉癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。環(huán)狀RNA（circular RNA，cir?cRNA）是近年新發(fā)現(xiàn)的一類閉合環(huán)狀RNA，具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、豐度高等特征。這些非編碼RNA可廣泛參與生物體多種生理及病理過程，本文就非編碼RNA在喉鱗癌中的研究進展進行綜述。

1 非編碼RNA的作用機制

1.1 miRNA的作用機制

miRNA是一類長度約18～22個核苷酸的內(nèi)源性非編碼RNA。miRNA的原始轉(zhuǎn)錄本長度約數(shù)千個核苷酸，其起始存在于細(xì)胞核中，經(jīng)多種RNA酶作用后于細(xì)胞質(zhì)中釋放出成熟的miRNA。成熟miRNA 5′端的第2～8個核苷酸因可與靶mRNA結(jié)合形成種子配對而被稱為“種子區(qū)”，其決定mRNA的特異性。成熟miRNA與靶mRNA若完全互補，則miRNA引導(dǎo)靶mRNA特異性切割；若不完全互補，則引起翻譯抑制。miRNA通過與靶mRNA的3′非翻譯區(qū)（3′UTR）完全或部分互補結(jié)合，導(dǎo)致mRNA降解或翻譯受到抑制，從而在轉(zhuǎn)錄后水平負(fù)調(diào)控靶基因的表達［3-4］。自1993年發(fā)現(xiàn)miRNA以來，其與腫瘤就存在著緊密關(guān)聯(lián)，目前miRNA已在腫瘤的發(fā)生、診斷、治療等領(lǐng)域中取得了一系列研究進展［5］。

1.2 lncRNA的作用機制

lncRNA是一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200 nt的長鏈非編碼RNA，可通過表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達。相比miRNA互補結(jié)合靶基因mRNA序列，降解或抑制翻譯過程的作用方式，ln?cRNA的作用機制則較為復(fù)雜及多樣化。其作用機制包括：1）通過抑制RNA聚合酶Ⅱ活性、介導(dǎo)染色質(zhì)重構(gòu)以及組蛋白修飾，從而干擾下游基因的表達；2）與編碼蛋白基因的轉(zhuǎn)錄本形成互補雙鏈，干擾mRNA的剪切；3）與編碼蛋白基因的轉(zhuǎn)錄本形成互補雙鏈，產(chǎn)生內(nèi)源性內(nèi)源性小分子干擾RNA（small interfering RNAs，siRNA）；4）與特定蛋白質(zhì)結(jié)合，改變其活性或細(xì)胞內(nèi)分布；5）作為結(jié)構(gòu)組分與蛋白質(zhì)形成核酸蛋白質(zhì)復(fù)合體；6）作為miRNA、Piwi蛋白相互作用RNA（Piwi-interacting RNA，piRNA）的前體分子［6-7］。眾多研究表明，lncRNA參與染色體沉默、轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)、基因組印記、組蛋白修飾、轉(zhuǎn)錄激活及干擾、核內(nèi)蛋白轉(zhuǎn)運等多種細(xì)胞過程，具有非常重要的生物學(xué)功能。截至目前，大量證據(jù)表明lncRNA與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)系，可通過多種調(diào)控方式影響腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、浸潤和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過程，從而為診斷及治療腫瘤提供了一種新的方式［8］。

1.3 circRNA的作用機制

circRNA是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)源性非編碼RNA［9］。在動物中，circRNA是一類豐富的、穩(wěn)定的、普遍存在的非編碼RNA，其通過外顯子或內(nèi)含子的環(huán)化將3‘和5’末端連接起來形成完整的共價環(huán)狀結(jié)構(gòu)。隨著核糖核酸深度測序技術(shù)和生物信息學(xué)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)circRNA并非轉(zhuǎn)錄過程中的偶然錯配，其在多種生物體內(nèi)表達并發(fā)揮不同的生物學(xué)作用，尤其在腫瘤的形成及惡化過程中發(fā)揮著重要作用［10］。目前研究發(fā)現(xiàn)circRNA的主要功能主要有：1）充當(dāng)內(nèi)源性miRNA“海綿”；2）參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控；3）參與蛋白質(zhì)的翻譯。circRNA是否還具有其他功能仍有待進一步研究。對于circRNA與腫瘤相關(guān)性的研究主要集中在circRNA充當(dāng)內(nèi)源性miRNA“海綿”的功能上。circRNA含有miRNA結(jié)合位點，可通過miR?NA應(yīng)答元件（microRNA response element，MRE）競爭性結(jié)合相同的miRNA，解除或減輕miRNA對靶基因的抑制作用，調(diào)節(jié)靶基因的表達，這種作用機制稱為競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）假說?！昂＞d”ceRNA均含有特異互補的結(jié)合位點MRE，均屬于線性的RNA分子。由于“海綿”的結(jié)合位點是特定于miRNA的結(jié)合區(qū)域，這些RNA分子上表達這些結(jié)合區(qū)域，從而像“海綿”一樣吸附特定類型的miRNA。因此，circRNA可以作為競爭性抑制劑（類似ceRNA）抑制miRNA，從而影響miRNA下游的靶miRNA產(chǎn)生生物作用［11］。

2 非編碼RNA與喉鱗狀細(xì)胞癌

2.1 miRNA與喉鱗狀細(xì)胞癌

喉癌中異常表達的miRNA見表1。

表1 喉癌中異常表達的miRNATable 1 The abnormal miRNAs in laryngeal cancer

2.1.1 發(fā)揮原癌基因作用的miRNA miR-93屬于miR-106-25基因簇，位于染色體的7q22.1。已有相關(guān)文獻報道m(xù)iR-93在多種惡性腫瘤中表達增高。Xiao等［12］應(yīng)用熒光素酶技術(shù)驗證miR-93可與細(xì)胞周期蛋白cyclin G2（CCNG2）的3′非編碼區(qū)結(jié)合，同時發(fā)現(xiàn)CCNG2在喉鱗癌組織中的表達較癌旁組織顯著降低，且miR-93的表達量與CCNG2呈負(fù)相關(guān)。另外有數(shù)據(jù)表明，miR-93表達上調(diào)能促進細(xì)胞分裂、降低細(xì)胞凋亡率，并促進細(xì)胞遷移和侵襲，miR-93表達下調(diào)可減弱這種致癌進程［13］。此研究結(jié)果表明，miR-93-CCNG2調(diào)控軸可參與腫瘤細(xì)胞的增殖和進展，為喉癌的治療與預(yù)后提供了新的治療靶點。miR-1290是最近研究發(fā)現(xiàn)的參與喉鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病機制的原癌基因，其致癌作用是通過使靶基因ITPR2和MAF表達下調(diào)實現(xiàn)的。Janiszewska等［14］結(jié)合生物信息學(xué)方法與功能分析設(shè)定ITPR2和MAF為miR-1290的靶基因，ITPR2和MAF在喉鱗癌中表達下調(diào)，發(fā)揮類似抑癌基因的作用，進而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的凋亡。miR-221在喉癌患者血漿中表達上調(diào)。Yilmaz等［15］進一步通過定量PCR分析得出結(jié)論，miR-221在喉癌術(shù)后患者血漿中表達下調(diào)。另外，有研究發(fā)現(xiàn)miR-221通過靶向作用于腫瘤抑癌基因凋亡蛋白酶活化因子（Apaf-1）發(fā)揮作用［16］。本研究組研究發(fā)現(xiàn)miR-21通過調(diào)節(jié)Ras表達在喉癌中發(fā)揮類似原癌基因的作用，因此miR-21可作為喉癌基因治療的重要靶點［17］。

2.1.2 發(fā)揮抑癌基因作用的miRNA miR-145在喉鱗癌組織中表達明顯下調(diào)，其在抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，miR-145可通過調(diào)控SOX2的表達參與喉鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生、預(yù)后、轉(zhuǎn)移、耐藥及復(fù)發(fā)［18-19］。miR-375位于染色體的2q35，Guo等［20］發(fā)現(xiàn)miR-375與miR-206在喉癌中同樣發(fā)揮類似抑癌基因的作用。miR-375是通過靶向調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子KLF4從而抑制喉癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及浸潤，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并且miR-375單方面的抑癌作用優(yōu)于miR-375與miR-206兩者的協(xié)同作用。Wang等［21］認(rèn)為miR-375和miR-205兩者通過協(xié)同調(diào)節(jié)AKT介導(dǎo)的EMT參與喉鱗狀細(xì)胞癌的侵襲及轉(zhuǎn)移。Cybula等［22］發(fā)現(xiàn)PIK3R1、HACE1、miR-139-3p以及miR-885-5p均為抑癌基因，其中miR-885-5p和PIK3R1為判斷喉癌組織與正常黏膜組織的最佳標(biāo)志物。

2.2 lncRNA與喉鱗狀細(xì)胞癌 HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）是研究最為深入的lncRNA之一。HOTAIR表達上調(diào)可以沉默特定抑癌基因并促進多種上皮系統(tǒng)來源的惡性腫瘤，如乳腺癌、結(jié)直腸癌等的發(fā)生及轉(zhuǎn)移。在喉癌中，HORAIR的作用與其調(diào)節(jié)PTEN甲基化有關(guān)，因此HORAIR具有成為預(yù)測腫瘤進展、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的特殊分子標(biāo)志物的潛能［23］。此外，本研究組發(fā)現(xiàn)喉鱗癌患者血清中HOTAIR的表達明顯高于聲帶息肉患者，并且HOTAIR對于早期喉鱗癌的分級、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有重要意義［24］。

H19在多種惡性腫瘤中發(fā)揮類似原癌基因的作用，如TGF-β在腫瘤中可誘導(dǎo)H19的表達及EMT的發(fā)生；H19作為miRNA海綿可通過激活Wnt信號通路促進EMT的發(fā)生；IGF2和H19印記丟失可參與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。本研究組發(fā)現(xiàn)H19在喉鱗癌細(xì)胞中表達上調(diào)，敲除H19可抑制喉鱗癌細(xì)胞增生、轉(zhuǎn)移及侵襲，并且還發(fā)現(xiàn)H19是通過調(diào)節(jié)miR-148a-3p/DN?MT1軸參與喉鱗癌的發(fā)病機制［25］。另有研究表明，H19和miR-675表達水平與患者復(fù)發(fā)風(fēng)險高度相關(guān)，敲除miR-675可降低喉鱗癌細(xì)胞的生存、遷移及侵襲能力。

長鏈非編碼RNA核富集轉(zhuǎn)錄體1（nuclear para?speckle assembly transcript1,NEAT1）位于細(xì)胞核內(nèi)一種稱為旁斑（paraspeckle）的結(jié)構(gòu)上，對該結(jié)構(gòu)的形成和維持至關(guān)重要。NEAT1有兩種異構(gòu)體，分別是片段長度為3.7 kb的NEAT-1和片段長度為23kb的NEAT-2。本研究組發(fā)現(xiàn)NEAT1在喉鱗癌組織中的表達水平顯著高于癌旁組織。敲低NEAT1則抑制喉鱗癌細(xì)胞的增生和侵襲。此外，本研究組還發(fā)現(xiàn)NEAT1可通過抑制miR-107的表達上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6（CDK6），這些研究結(jié)果表明NEAT1-miR-107-CDK6調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在喉鱗癌的發(fā)病機制中發(fā)揮促進作用［26］。

上述lncRNA均在喉鱗癌中發(fā)揮類似原癌基因的作用，類似抑癌基因作用的lncRNA在喉鱗癌中研究成果較少。本研究組發(fā)現(xiàn)lncRNA LET在喉癌細(xì)胞中表達明顯下調(diào)，并且與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等相關(guān)，在喉癌中發(fā)揮類似抑癌基因的作用［27］。

2.3 circRNA與喉鱗狀細(xì)胞癌

目前關(guān)于circRNA與喉鱗狀細(xì)胞癌的研究成果較少，現(xiàn)有兩種circRNA被證明具有miRNA分子“海綿”功能：小腦退化相關(guān)蛋白1反義轉(zhuǎn)錄物（antisense to the cerebellar degeneration-related protein 1 transcript，CDR1as）和性別決定區(qū)Y（sex-determining region Y，SRY）的反義轉(zhuǎn)錄物。circRNA ciRS-7（也稱為CDR1as）是第一個被證實具有生物學(xué)效應(yīng)的環(huán)狀RNA，其含有多個串聯(lián)的miR-7結(jié)合位點，因此可作為內(nèi)源性的miRNA海綿抑制miR-7活性，參與基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，所以ciRS-7有可能成為影響腫瘤細(xì)胞生長繁殖的重要調(diào)節(jié)因子［28-29］。另一條作為miRNA分子“海綿”的circRNA分子Sry也具有類似的特征和功能，含有miR-138的16個結(jié)合位點，通過競爭性結(jié)合miR-138，從而減弱miR-138的抑制作用。circRNA在疾病發(fā)生中的作用與機制研究，目前尚處于起步階段［30］。

本研究組運用微陣列芯片技術(shù)分析了4對喉癌與癌旁組織中circRNA的表達情況，發(fā)現(xiàn)在喉癌組織中有302種circRNA表達上調(diào)，396種circRNA表達下調(diào)。本研究組進一步采用qRT-PCR方法檢測得出hsa_circrna_100855為表達最顯著上調(diào)的circRNA，hsa_circrna_104912為表達最顯著下調(diào)的circRNA，并且兩者均與喉癌的臨床分級、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期相關(guān)。研究數(shù)據(jù)表明，circRNA在喉癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，因此有望成為喉癌早期診斷、治療的理想生物標(biāo)志物［31］。circRNA提供疾病機制的新思路，進一步研究circRNA在喉癌及其他癌癥的功能機制是必不可少的。目前，越來越多的證據(jù)表明circRNA不僅與人類多種疾病密切聯(lián)系，而且具有潛在的癌癥診斷價值。

3 結(jié)語

綜上所述，非編碼RNA在喉癌的發(fā)生發(fā)展機制中發(fā)揮舉足輕重的作用。目前有關(guān)喉癌的發(fā)生機制尚有大量關(guān)鍵問題有待闡明，而非編碼RNA在其中的重要位置正逐漸成為研究的熱點。此外，由于非編碼RNA所具有的復(fù)雜結(jié)構(gòu)及多樣功能，其也很可能成為喉癌的診斷標(biāo)記物及治療靶點。因此，針對非編碼RNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用的研究，以及將非編碼RNA作為腫瘤診療標(biāo)記物的新思路的探索具有相當(dāng)重大的意義。未來針對非編碼RNA的研究仍有廣闊的前景，大量關(guān)鍵問題亟待進一步研究。

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Research progress on the role of non-coding RNAs in laryngeal squamous cell carcinoma

Xin WANG,Yanan SUN

Yanan SUN;E-mail:syn2767@126.com

Department of Otorhinolaryngology,Head and Neck Surgery,The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150001,China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81272965,81772874)

Non-coding RNAs(ncRNAs)are a class of RNAs that do not encode proteins,including microRNAs(miRNAs),long non-coding RNAs(lncRNAs),and circular RNAs(circRNAs).The ncRNAs play a vital role not only in the regulation of biological processes but also in the development of a variety of diseases,including cancer.The ncRNAs show significant clinical value in the diagnosis,prognosis,and therapy of laryngeal cancer(LC).Laryngeal squamous cell carcinoma(LSCC),the most common pathological type of LC,shows a recent trend in increasing incidences with a serious impact on human health and quality of life.In this paper,we summarize the research progress in recent years,and review the role of miRNAs,lncRNAs,and circRNAs in the development and progression of LC.

laryngeal squamous cell carcinoma,non-coding RNA,miRNA,lncRNA,circRNA

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.23.552

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（哈爾濱市150001）

*本文課題受國家自然科學(xué)基金（編號：81272965，81772874）資助

孫亞男 syn2767@126.com

（2017-05-19收稿）

（2017-12-04修回）

王馨 專業(yè)方向為喉癌基礎(chǔ)研究及臨床治療。

E-mail：wangxin_0816@126.com